(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211202329.7 (22)申请日 2022.09.29 (71)申请人 中山大学·深圳 地址 518107 广东省深圳市光明区公常 路 66号中山大 学深圳校区 (72)发明人 丁鑫　于家寅　袁佩妍　 (74)专利代理 机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 专利代理师 赵崇杨 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 33/26(2006.01) A61K 31/357(2006.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 47/26(2006.01)A61P 31/04(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种胃酸响应性的活性氧纳米发生器的制 备及其应用 (57)摘要 本发明公开了一种 胃酸响应性的活性氧纳 米发生器的制备及其应用。 该纳米发生器能够在 胃酸环境快速解离并产生大量活性氧， 能在2 0分 钟内快速 杀灭幽门螺杆菌并根除生物膜。 其体内 治疗效果与标准的基于抗生素的三联疗法相当， 但具有更好的生物安全性， 该纳米颗粒及其降解 产物对共生菌没有毒性， 不会伤害哺乳动物细胞 和正常肠道菌群， 在体内的副作用小于三联疗 法。 此外该纳米发生器相对于非纳米粒药物具有 更长的滞留时间， 而且重复使用也不会导致全身 毒性和血液中Fe积累， 还可进 一步结合体外超声 来提高去除幽门螺杆菌的效率， 联合声动力学 (SDT)和化学动力学(CD T)法， 为抗菌感染提供了 更好的选择。 权利要求书1页 说明书14页 附图8页 CN 115518155 A 2022.12.27 CN 115518155 A 1.一种胃酸响应性的活性氧纳米发生器， 其特征在于， 所述活性氧纳米发生器为核壳 结构的纳米颗粒， 核为有机声敏剂和铁离子形成的介孔纳米粒子， 纳米粒子介孔中负载具 有过氧桥结构的物质， 壳为多酚类物质。 2.根据权利要求1所述活性氧纳米发生器， 其特征在于， 所述有机声敏剂为卟啉类似 物。 3.根据权利要求2所述活性氧纳米发生器， 其特征在于， 所述卟啉类似物为血卟啉单甲 醚、 原卟啉、 原卟啉二甲酯、 次卟啉、 次卟啉二甲酯、 中介四苯基卟吩、 中介四(4 ‑羧基苯基) 卟吩、 焦脱镁叶绿酸 ‑a、 紫红素 ‑18、 二氢卟吩中的一种。 4.根据权利要求1所述活性氧纳米发生器， 其特征在于， 所述多酚类物质选自单宁酸、 表没食子儿、 原儿茶酸、 没食子酸、 二羟基苯甲醛中的一种。 5.根据权利要求1所述活性氧纳米发生器， 其特征在于， 所述具有过氧桥结构的物质为 双氢青蒿素。 6.根据权利要求1所述活性氧纳米发生器， 其特征在于， 所述有机声敏剂和铁离子的质 量比为0.5～1:1～ 2。 7.权利要求1所述活性氧纳米发生器的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： S1.将有机声敏剂溶液与含铁离子溶液混匀， 黑暗条件下超声反应， 离心， 收集沉淀， 洗 涤后即得 Fe‑有机声敏剂纳米颗粒； S2.将步骤S1得到的Fe ‑有机声敏剂纳米颗粒分散得悬浮液， 再加入含具有过氧桥结构 物质的溶液， 混匀反应， 蒸发， 离心后得负载具有过氧桥结构物质的Fe ‑有机声敏剂纳米颗 粒； S3.将多酚类物质水溶液加入步骤S2得到的负载具有过氧桥结构物质的Fe ‑有机声敏 剂纳米颗粒悬浮液中， 混合、 洗涤、 离心， 去除多余的多酚类物质和Fe(III)， 即得活性氧纳 米发生器。 8.根据权利要求7所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤S3 中多酚类物质水溶液与负载 具有过氧桥结构物质的F e‑有机声敏剂纳米颗粒的终浓度比例为0.5～ 2:0.5～2。 9.权利要求1～6任一所述活性氧纳米发生器在制备抗幽门螺杆菌感染产品中的应用。 10.一种抗幽门螺杆菌感染的产品， 其特征在于， 含权利要求1～6任一所述活性氧纳米 发生器。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115518155 A 2一种胃酸响应性的活性氧纳米发生器的制备及其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域。 更具体地， 涉及一种胃酸响应性的活性氧纳米发 生器的制备及其应用。 背景技术 [0002]幽门螺杆菌(Helicobacter  pylori)感染被广泛认为是胃病的主要病因， 与慢性 胃炎、 消化性溃疡、 肠型胃癌等多种疾病密切相关。 在对H.pylori感染的有效预防和治疗 中， 临床上通常采用抗生素进行治疗如三联或四联法， 但以抗生素为基础的疗法由于抗生 素的耐药性和胃酸对抗生素的降解， 会致使其疗效不断下降； 此外， 基于抗生素的使用会坏 肠道菌群的平衡， 引发更多疾病的发生。 因此， 迫切需要能够在不伤害共生菌的情况下， 开 发出新的、 疗效更 佳、 安全性更高的治疗幽门螺杆菌感染的方法。 [0003]目前， 对于细菌 感染的治疗方法 中， 声动力疗法(SDT)是一种很有前途的非侵入性 治疗方法， 它利用声敏剂在超声条件下产生1O2杀死肿瘤细胞或病原微生物。 由于超声波具 有高组织穿透深度特性和安全性， SDT已被研究并应用于治疗包括细菌感染在内的多种疾 病。 因为细菌细胞比哺乳动物细胞更容易受到ROS的影响， 细菌对由外源性活性氧(ROS)如 单线态氧(1O2)和羟基自由基( ·OH)引起的氧化损伤高度敏感。 由于细菌感染后， 往往会在 感染部位形成生物膜， 细菌生物膜内部通常是缺氧的， 而氧气对于SDT产生1O2至关重要， 因 此生物被膜的缺氧 条件极大地限制了S DT的治疗效果， 难以用于 H.pylori感染的治疗。 [0004]除SDT外， 化学动力学疗法(CDT)是另一种使用ROS消除细菌细胞 的治疗方法。 CDT 通常基于过氧化氢(H2O2)与金属离子(如亚铁离子)之间发生的芬顿(Fenton)或类芬顿 (Fenton‑like)反应 生成·OH。 亚铁具有的类过氧化物酶性质可以将感染部 位的内源性H2O2 转化为高反应性的 ·OH， 从而导致病原体死亡。 但CDT多用于肿瘤的治疗研究， 并未见其能 够用于抗H.pyl ori感染； 且目前也鲜少采用S DT或CDT用于治疗H.pyl ori感染。 发明内容 [0005]本发明要解决的技术问题是克服上述问题的缺陷和不足， 提供一种胃酸响应性的 活性氧纳米发生器的制备及其应用。 [0006]本发明的目的是提供一种胃酸响应性的活性氧纳米发生器。 [0007]本发明另一目的是提供 所述胃酸响应性的活性氧纳米发生器的制备 方法。 [0008]本发明又一目的是提供 所述胃酸响应性的活性氧纳米发生器的应用。 [0009]本发明再一目的是提供一种抗幽门螺杆菌感染的产品 [0010]本发明上述目的通过以下技 术方案实现： [0011]本发明提供的一种胃酸响应性 的活性氧(ROS)纳米发生器， 其具有pH响应性和类 过氧化物酶活性， 以实现对H.pylor i感染的选择性抗菌能力。 ROS纳米发生器为核壳结构的 纳米颗粒， 核为有机声敏剂和铁离子形成的介孔纳米粒子， 纳米粒子介孔中负载具有过氧 桥结构的物质， 壳为多酚类物质。 首先通过配位作用制备了由有机声敏剂和铁离子组成的说　明　书 1/14 页 3 CN 115518155 A 3