(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210861070.0 (22)申请日 2022.07.22 (71)申请人 中国药科大学 地址 210009 江苏省南京市童家巷24 号 (72)发明人 杨鹏　肖易倍　谢逸石　邝文彬　 汪大伟　郝海平　王丽萍　 (74)专利代理 机构 南京天华专利代理有限责任 公司 32218 专利代理师 杜静　徐冬涛 (51)Int.Cl. C07D 285/08(2006.01) C07D 417/12(2006.01) C07D 417/06(2006.01) A61K 31/551(2006.01) A61K 31/433(2006.01)A61K 31/496(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 37/06(2006.01) (54)发明名称 1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮化合物及其制备 方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种1,2,4 ‑噻二唑烷 ‑3,5‑二 酮化合物及其制备方法和应用， 属于药物化学技 术领域。 本发明所述的1,2,4 ‑噻二唑烷 ‑3,5‑二 酮衍生物 为结构如通式(I)所示的化合物或其药 学上可接受的盐， 本发明还公开了上述1,2,4 ‑噻 二唑烷‑3,5‑二酮衍生物在治疗PTPN2介导的疾 病药物中的应用。 本发明公开的化合物对PTPN2 磷酸酶具有显著活性， 大部分合成的化合物对 PTPN2磷酸酶的IC50值保持在μM级， 对肿 瘤的发 生发展和免疫响应有重要影 响， 也可以与免疫抑 制剂联合使用， 治疗相关免疫疾病， 可开发为活 性高、 选择性好、 毒副作用小的抗肿瘤药物， 具有 骨架新颖， 可塑性强、 未来改造潜力大的特点。 权利要求书5页 说明书33页 附图2页 CN 115197167 A 2022.10.18 CN 115197167 A 1.如通式(I)所示的化 合物或其药 学上可接受的盐： 其中， m＝1～4； Y为O或S； R1选自卤素、 其中： L为共价键(即不存在)或O； R为C6～C10的芳基、 具有选自N、 O的1～3个杂原子的4～7元杂芳环 或者具有选自N、 O的1 ～3个杂原子的4～7 元杂环； Ra、 Rb各自独立的选自氢、 羟基、 醛基、 羰基、 羧基、 硝基、 氰基、 C1～C6烷基、 C1～C6羧基烷 基、 C1～C6烷基羰基、 C1～C6烷基磺酰基、 C3～C8环烷基羰基、 C6～C10的芳基、 具有选自N、 O的1 ～3个杂原子的4～7元杂芳环、 被具有选自N、 O的1～3个杂原子的4～7元杂环取代的C1～C6 烷基； 或者Ra、 Rb与其附接的原子一起形成被任意取代的4～7元的单环杂环基， 杂原子选自O 或N； 取代基选自氢、 羟基、 醛基、 羧基、 羰基、 硝基、 氰基或C1～C6烷基； Rc、 Rd各自独立的选自氢、 羟基、 醛基、 羰基、 羧基、 硝基、 氰基、 被任意取代的C1～C6烷基 或被任意取代的C6～C10的芳基； 取代基选自氢、 羟基、 醛基、 羧基、 羰基、 硝基、 氰基、 C6～C10 的芳基或具有选自N、 O的1～3个杂原子的4～7 元杂芳环。 2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于： Y 为O。 3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化 合物或其药 学上可接受的盐， 其特 征在于： R为C6～C10的芳基或者具有选自N和O的1～3个杂原子的5～7 元杂环； Ra、 Rb各自独立的选自氢、 羟基、 醛基、 羰基、 羧基、 硝基、 氰基、 C1～C4烷基、 C1～C4羧基烷 基、 C1～C4烷基羰基、 C1～C4烷基磺酰基、 C3～C8环烷基羰基、 C6～C10的芳基、 具有选自N和O的 1～3个杂原子的4～7元杂芳环、 被具有选自N和O的1～3个杂原子的4～7元杂环取代的C1～ C3烷基； 或者Ra、 Rb与其附接的原子一起形成被任意取代的4～7元的单环杂环基， 杂原子选自O 或N； 取代基选自氢、 羟基、 醛基、 羧基、 羰基、 硝基、 氰基或C1～C3烷基； 优选的， R为 Ra、 Rb各自独立的选自氢、 羟基、 醛基、 羰基、 羧基、 硝基、 氰基、 C1～C4烷基、 C1～C4羧基烷权　利　要　求　书 1/5 页 2 CN 115197167 A 2基、 C1～C4烷基羰基、 C1～C4烷基磺酰基、 C3～C8环烷基羰基、 C6～C10的芳基、 具有选自N和O的 1～3个杂原子的4～7元杂芳环、 被具有选自N和O的1～3个杂原子的4～7元杂环取代的C1～ C3烷基； 或者Ra、 Rb与其附接的原子一起形成被任意取代的4～7元的单环杂环基， 杂原子选自O 或N； 取代基选自氢、 羟基、 醛基、 羧基、 羰基、 硝基、 氰基或C1～C3烷基； 更优选的， 当R不 为 时， Ra为氢。 4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于： Rc、 Rd各自独立的选自氢、 羟基、 醛基、 羰基、 羧基、 硝基、 氰基或被任意取代的C1～C4烷基； 取 代基选自氢、 羟基、 醛基、 羧基、 羰基、 硝基、 氰基或C6～C10的芳基； 优选的， Rc、 Rd各自独立的 选自氢或被任意取代的C1～C3烷基； 取代基选自氢、 羟基、 醛基、 羧基、 羰基、 硝基、 氰基或苯 环。 5.根据权利要求1所述的1,2,4 ‑噻二唑烷 ‑3,5‑二酮衍生物， 其特 征在于： m＝1时， R1选自苯基； m＝2时， R1选自‑Br、‑NHR2、‑NR3R4、 6～7元氮杂环烷基、 烷苯氧基， 其中6～7元杂环烷基 为 烷苯氧基为‑O‑Ph‑R7； 其中R2选自‑CH(CH3)‑C(O)OH、‑CH(CH2Ph)‑C(O)OH， ‑NR3R4选自‑N(CH3)CH2C(O)OH、 R5选自‑CH2‑C(O)OH、 ‑CH2CH3、‑CH(CH3)2、‑C(O)CH3、 R6选自‑CH2‑C(O)OH， ‑O‑Ph‑R7选自 m＝4时， R1选自‑Br、‑NHR8、‑NR9R10、 6～7元氮杂环烷基、 烷苯氧基， 其中6～7元杂环烷基 为 ‑O‑Ph‑R12； 其中R8选自‑CH(CH3)‑C(O)OH、‑CH(CH2Ph)‑C(O)OH，权　利　要　求　书 2/5 页 3 CN 115197167 A 3