(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210876172.X (22)申请日 2022.07.25 (71)申请人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市啬园路9号 (72)发明人 冉凡胜　凌勇　吴红梅　刘云　 陶维志　谢旭东　郑宏威　孙甜甜　 王若佳　 (51)Int.Cl. C07D 239/48(2006.01) A61K 31/505(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 2,4,5-三取代嘧啶羟胺酰衍生物及其制备 方法与应用 (57)摘要 本发明属于有机化合物合成及医药应用领 域， 涉及一种2,4,5 ‑三取代嘧啶羟胺酰衍生物及 其制备方法与应用。 本发明提供的2,4,5 ‑三取代 嘧啶羟胺酰 衍生物的结构如通式I所示 其中， n选自 1,2,3,4,5,6,7； R1选自氢、 卤素、 三氟甲基和甲 基中的一种。 该类2,4,5 ‑三取代嘧啶羟胺酰衍生 物具有一定的HDAC和/或FLT3双重抑制活性， 可 应用于抗癌药物的制备。 权利要求书2页 说明书8页 CN 115141150 A 2022.10.04 CN 115141150 A 1.一种2,4,5 ‑三取代嘧啶羟胺酰衍生物， 其特征在于， 所述2,4,5 ‑三取代嘧啶羟胺酰 衍生物的结构如通式I所示： 其中， n为1,2,3,4,5,6,7； R1选自氢、 卤素、 三氟甲基和甲基中的一种。 2.如权利 要求1所述的2,4,5 ‑三取代嘧啶羟胺酰衍生物， 其特征在于， 所述2,4,5 ‑三取 代嘧啶羟胺酰 衍生物选自下列任一 化合物： 3‑((5‑氟‑2‑((4‑苯氧基苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基丙酰胺， 4‑((5‑氟‑2‑((4‑苯氧基苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基丁酰胺， 5‑((5‑氟‑2‑((4‑苯氧基苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基戊酰胺， 6‑((5‑氟‑2‑((4‑苯氧基苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基己酰胺， 7‑((5‑氟‑2‑((4‑苯氧基苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基庚酰胺。 3.一种权利要求1或2所述2,4,5 ‑三取代嘧啶羟胺酰衍生物的制备方法， 其特征在于， 以化合物1和氨基酸甲酯为起始原料通过以下反应路线制备2,4,5 ‑三取代嘧啶羟胺 酰衍生 物I： 所述制备 方法包括以下步骤： S1.将起始化合物 1和氨基酸甲酯溶于异丙醇中， 加入DIPEA， 85℃反应4小时， TLC检测， 反应完全， 冷却至室温， 有大量固体析 出， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯重结晶， 得中间体2； S2.将中间体2溶于正丁醇中， 加入4 ‑苯氧基苯胺， 再向溶液中滴加三氟乙酸， 110℃反 应12h， TLC检测， 反应完全， 冷却至室温， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析， 得中间体3； S3.利用氢氧化钾和盐酸羟胺及无水甲醇制备NH2OK溶液， 将中间体3溶于NH2OK溶液中， 室温反应2h， TLC检测， 反应完全， 减压蒸除溶剂， 加水， 用稀盐酸调pH值至6 ‑7， 有固体析出， 过滤， 滤饼用甲醇或乙酸乙酯重结晶， 得2,4,5 ‑三取代嘧啶羟胺酰 衍生物I。 4.一种药物 组合物， 包含权利要求1或2所述的2,4,5 ‑三取代嘧啶羟胺酰衍生物或其药 学上可接受的盐。 5.一种药物制剂， 其特征在于， 包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体， 所述 有效成分包含权利要求 1或2所述2,4,5 ‑三取代嘧啶羟胺 酰衍生物或其药学上可接受的盐， 或包含权利要求 4所述药物组合物。 6.一种抑制剂， 其特征在于， 所述抑制剂为HDAC抑制剂、 FLT3抑制剂和HDAC/FLT3双重 抑制剂中的一种， 所述抑制剂的活性 成分为权利要求 1或2所述的2,4,5 ‑三取代嘧啶羟胺 酰权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115141150 A 2衍生物或其药 学上可接受的盐。 7.根据权利要求6所述的抑制剂， 其特征在于， 所述抑制剂为HDAC/FLT3双重抑制剂， 所 述抑制剂的活性成分为权利要求1或2所述的2,4,5 ‑三取代嘧啶羟胺酰衍生物或其药学上 可接受的盐。 8.一种化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用， 所述化合物为权利要求1或2所述的2,4, 5‑三取代嘧啶羟胺酰 衍生物或其药 学上可接受的盐。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤为淋巴瘤或白血病。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115141150 A 3