(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210876174.9 (22)申请日 2022.07.25 (71)申请人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市啬园路9号 (72)发明人 凌勇　冉凡胜　陶维志　谢旭东　 吴红梅　王思佳　郑宏威　王怡晨　 (51)Int.Cl. C07D 239/48(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物 及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明属于有机化合物合成及医药应用领 域， 公开了一类2 ‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨 基 酸衍生物及制备方法与应用。 本发明提供的2 ‑ ((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物 的结构 如通式I和II所示 其中n为1,2,3,4,5,6,7。 该类化合物具有 一定的 HDAC/FLT3双重抑制活性， 可应用于抗肿瘤药物 的制备。 权利要求书2页 说明书9页 CN 115304551 A 2022.11.08 CN 115304551 A 1.一种2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物， 其特征在于， 所述2 ‑((4‑吗啉苯基) 氨基)嘧啶氨基酸衍生物 为2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物I 或2‑((4‑吗啉苯基) 氨基)嘧啶氨基酸衍生物 II， 所述2 ‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物 I的结构如通式 I所示， 所述2 ‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸 衍生物II结构如通式I I所示： 其中， n为1,2,3,4,5,6,7。 2.如权利 要求1所述的2 ‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物， 其特征在于， 所述2 ‑ ((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸 衍生物I选自下列任一 化合物： 3‑(5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)丙酸甲酯 4‑(5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)丁 酸甲酯 5‑(5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)戊酸甲酯 6‑(5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)己酸甲酯 7‑(5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)庚酸甲酯 所述2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸 衍生物II选自下列任一 化合物： 3‑((5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基丙酰胺 4‑((5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基丁酰胺 5‑((5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基戊酰胺 6‑((5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基己酰胺 7‑((5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基) ‑N‑羟基庚酰胺。 3.权利要求1或2所述的2 ‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物的制备方法， 其特征 是， 包括以化合物1和氨基酸甲酯为起始原料通过以下反应 路线制备所述2 ‑((4‑吗啉苯基) 氨基)嘧啶氨基酸 衍生物I和所述2 ‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸 衍生物II： S1.将化合物 1和氨基酸甲酯溶于异丙醇中， 加入DIPEA， 85℃反应4小时， TLC检测， 反应 完全， 冷却至室温， 有大量固体析 出， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯重结晶， 得中间体2； S2.将中间体2溶于正丁醇中， 加入4 ‑吗啉苯胺， 再向溶液中滴加三氟乙酸， 110℃反应 12h， TLC检测， 反应完全， 冷却至室温， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析， 得2 ‑((4‑吗啉苯基)氨 基)嘧啶氨基酸 衍生物I；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115304551 A 2S3.利用氢氧化钾和盐酸羟胺及无水甲醇制备NH2OK溶液， 将步骤S2得到的2 ‑((4‑吗啉 苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物溶于NH2OK溶液中， 室温反应2h， TLC检测， 反应完全， 减压蒸 除溶剂， 加水， 用稀盐酸调pH值至6 ‑7， 有固体析出， 过滤， 滤饼用甲醇或乙酸乙酯 重结晶， 得 2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸 衍生物II。 4.一种药物组合物， 包含权利要求1或2所述的2 ‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生 物或其药 学上可接受的盐。 5.一种药物制剂， 其特征在于， 包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体， 所述 有效成分包含权利要求1或2所述的2 ‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物或其药学上 可接受的盐， 或包 含权利要求 4所述药物组合物。 6.一种抑制剂， 其特征在于， 所述抑制剂为HDAC抑制剂、 FLT3抑制剂和HDAC/FLT3双重 抑制剂中的一种， 所述抑制剂包含权利要求1或2所述的2 ‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸 衍生物或其药 学上可接受的盐作为活性成分。 7.根据权利要求6所述的抑制剂， 其特征在于， 所述抑制剂为HDAC/FLT3双重抑制剂， 所 述抑制剂的活性成分包含1或2所述的2 ‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物或其药学 上可接受的盐。 8.一种化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用， 所述化合物为权利要求1或2所述的2 ‑ ((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸 衍生物或其药 学上可接受的盐。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤为淋巴瘤或白血病。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115304551 A 3