(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211166746.0 (22)申请日 2022.09.23 (71)申请人 徐州医科 大学 地址 221000 江苏省徐州市铜山路209号 (72)发明人 张金鹏　苗安琪　朱晓彤　王翔　 姜波　 (74)专利代理 机构 苏州翔远专利代理事务所 (普通合伙) 32251 专利代理师 刘计成 (51)Int.Cl. C07D 217/24(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 4-氨基-4-苯基异喹啉-1,3-二酮衍生物 的 制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种4 ‑氨基‑4‑苯基异喹啉 ‑ 1,3‑二酮衍生物的制备方法， 将2 ‑苯基乙基‑4‑ 叔丁氧酰基亚胺 基异喹啉 ‑1,3‑二酮， 苯基硼酸， 三氟乙酸钯， 氢氧化锂和配体以及溶剂放入一反 应器中， 在60  oC条件下反应； 反应结束后， 减压 除去溶剂， 薄层层析得到4 ‑氨基‑4‑苯基异喹啉 ‑ 1,3‑二酮衍生物纯品。 本发明首次实现了苯基硼 酸与异喹啉 ‑1,3‑二酮衍生的酮亚胺的加成反 应； 首次合成了4 ‑氨基‑4‑苯基异喹啉 ‑1,3‑二酮 衍生物； 在手性双咪唑啉配体与三氟乙酸钯存在 下， 首次实现苯基硼酸与异喹啉 ‑1,3‑二酮衍生 的酮亚胺的不对称加成。 本发明制备的4 ‑氨基‑ 4‑苯基异喹啉 ‑1,3‑二酮衍生物具有良好的抗肿 瘤活性。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 115417817 A 2022.12.02 CN 115417817 A 1.一种4‑氨基‑4‑苯基异喹啉‑1,3‑二酮衍生物的制 备方法， 其特征在于： 将2 ‑苯基乙 基‑4‑叔丁氧酰基亚胺基异喹啉 ‑1,3‑二酮， 苯基硼酸， 三氟乙酸钯， 氢氧化锂和配体以及溶 剂放入一反应器中， 在60  oC条件下反应； 反应结束后， 减压除去溶剂， 薄层层析得到4 ‑氨 基‑4‑苯基异喹啉 ‑1,3‑二酮衍生物纯品， 采用CCK8法测定目标产物 VI对人肾癌细胞 Ketr‑3的生长抑制能力， 目标产物被二甲亚砜稀释成1、 10  、 100 ng/ml三种浓度， 作用24h后， 分别测定其对 Ketr‑3 的细胞毒性。 2.根据权利要求1所述的4 ‑氨基‑4‑苯基异喹啉 ‑1,3‑二酮衍生物的制备方法， 其特征 在于： 所述溶剂为1,2 ‑二氯乙烷。 3.根据权利要求1所述的4 ‑氨基‑4‑苯基异喹啉 ‑1,3‑二酮衍生物的制备方法， 其特征 在于： 所述配 体为手性双咪唑啉配 体。 4.根据权利要求1所述的4 ‑氨基‑4‑苯基异喹啉 ‑1,3‑二酮衍生物的制备方法， 其特征 在于： 所述苯基硼酸选自4 ‑甲基苯硼酸、 4 ‑甲氧基苯硼酸、 2 ‑氟‑4‑甲氧基苯硼酸、 3 ‑氯‑4‑ 甲氧基苯硼酸、 苯硼酸。 5.根据权利要求1所述的4 ‑氨基‑4‑苯基异喹啉 ‑1,3‑二酮衍生物的制备方法， 其特征 在于： 所述2 ‑苯基乙基 ‑4‑叔丁氧酰基亚胺基异喹啉 ‑1,3‑二酮， 苯基硼酸， 三氟乙酸钯， 氢 氧化锂和配 体之间的摩尔比为1.0： 1.0 ‑3.0： 0.01 ‑0.10： 1.0 ‑3.0： 0.01 ‑0.15。 6.根据权利要求1所述的4 ‑氨基‑4‑苯基异喹啉 ‑1,3‑二酮衍生物的制备方法， 其特征 在于： 反应时间为2 ‑6小时。 7.根据权利要求1所述的4 ‑氨基‑4‑苯基异喹啉 ‑1,3‑二酮衍生物的制备方法， 其特征 在于： 反应所 得混合物经减压除去溶剂， 薄层 层析分离 。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115417817 A 24‑氨基‑4‑苯基异喹啉‑1,3‑二酮衍生物的制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及一种4 ‑氨基‑4‑苯基异喹啉 ‑1,3‑二酮衍生物的制备方法， 属于有机化 合物合成技 术领域。 背景技术 [0002]含有异喹啉 ‑1,3‑二酮骨架的化合物是一类重要的含氮有机杂环化合物， 具有广 谱的生理和药理活性(Journal  of medicinal  chemistry,2015,58,651)。 例如， 4 ‑取代异 喹啉‑1,3‑二酮类化合物具有醛糖还原酶抑制活性(Journal  of medicinal  chemistry, 1994,37,2043)， 可用于糖尿病并发症的控制。 因此， 探索发展简便高效的合成方法来制备 该类化合物， 对新药的开发与研究具有十分重要的意 义。 [0003]有文献报道了一种4 ‑氨基‑4‑吲哚基异喹啉 ‑1,3‑二酮衍生物的制备方法， 该方法 是以2‑苯基‑4‑亚胺基异喹啉 ‑1,3‑二酮和吲哚为原料， 在手性磷酸的作用下实现加成反应 的。 [0004] [0005]上述方法中， 以吲哚为原料时反应能顺利发生， 但是， 吲哚环上的氮氢键在反应过 程中起到关键作用。 氮氢键的氢原子被取代后， 反应不能发生。 因此， 当用苯或取代苯代替 吲哚为原料时， 反应也几乎不能发生。 [0006] [0007]显然， 该方法仅适用于将富电子且含有氮氢键 的吲哚基团引入目标分子， 但无法 将苯基或取代苯基引入目标分子中。 [0008]目前， 有关4 ‑氨基‑4‑苯基异喹啉 ‑1,3‑二酮衍生物的制备 方法， 还未 见文献报道。说　明　书 1/5 页 3 CN 115417817 A 3