(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210976338.5 (22)申请日 2022.08.15 (71)申请人 广西中医药大学 地址 530000 广西壮 族自治区南宁市青秀 区五合大道13号 (72)发明人 罗自维　林宁　崔浩　周红海　 田君明　 (74)专利代理 机构 北京远大卓悦知识产权代理 有限公司 1 1369 专利代理师 邓雪明 (51)Int.Cl. C07D 211/78(2006.01) A61P 39/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01)A61P 19/10(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 13/12(2006.01) (54)发明名称 4-甲基-2 -对甲苯基-6-羰基吡啶-3-甲酸及 其制备方法和用途 (57)摘要 本发明公开了4 ‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基 吡啶‑3‑甲酸及其制备方法和用途， 4 ‑甲基‑2‑对 甲苯基‑6‑羰基吡啶 ‑3‑甲酸的制备方法， 包括以 下步骤： 甲苯和甲酸在二甲基甲酰胺和磷酰氯的 催化作用下得到产物一； 产物 一在氰化氢及氨盐 的催化作用下与一氧化氮蒸气反应， 得到产物 二； 产物二与正丁酸在氯化亚砜、 重氮甲烷、 氯化 银的催化作用下反应， 得到产物三； 产物三在真 空及碱性环境中反应， 得到目标化合物。 本发明 制备的化合物具有诱导细胞自噬、 延缓成体干细 胞衰老、 抑制多种肿瘤细胞生长、 抗骨质疏松症、 抑制老年性脂肪肝和抗老年性 肾脏纤维化的功 效。 权利要求书1页 说明书8页 附图8页 CN 115504927 A 2022.12.23 CN 115504927 A 1.4‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡啶 ‑3‑甲酸， 其特 征在于， 化学 结构式如式(I)所示： 2.4‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡啶 ‑3‑甲酸的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： S1.甲苯和甲酸在二甲基甲酰胺和磷酰氯的催化作用下 得到产物一； S2.产物一在氰化氢及氨盐的催化作用下与一氧化氮蒸气反应， 得到产物二； S3.产物二与正丁酸在氯化亚砜、 重氮甲烷、 氯化银的催化作用下发生反应， 得到产物 三； S4.产物三在氯化铵、 碱性及真空环境中发生反应， 得到4 ‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡 啶‑3‑甲酸。 3.如权利 要求2所述的4 ‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡啶 ‑3‑甲酸的制备方法， 其特征在 于， S1中的反应条件为13 0～170℃、 湿度45％。 4.如权利 要求2所述的4 ‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡啶 ‑3‑甲酸的制备方法， 其特征在 于， S2中的反应条件为5 5℃、 干燥环境。 5.如权利 要求2所述的4 ‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡啶 ‑3‑甲酸的制备方法， 其特征在 于， S3中的反应条件为 40℃、 湿度10％。 6.如权利 要求2所述的4 ‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡啶 ‑3‑甲酸的制备方法， 其特征在 于， S4中产物三在氯化铵、 氢 氧化钠及真空环境中发生反应。 7.如权利 要求2所述的4 ‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡啶 ‑3‑甲酸的制备方法， 其特征在 于， 所述氨盐为溴化铵、 碘 化铵和氯化铵中的一种或几种。 8.如权利 要求7所述的4 ‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡啶 ‑3‑甲酸的制备方法， 其特征在 于， 所述氨盐为氯化铵。 9.如权利 要求1所述的4 ‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡啶 ‑3‑甲酸在制备诱导细胞自噬、 延缓成体干细胞衰老的药物中的应用。 10.如权利要求1所述的4 ‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡啶 ‑3‑甲酸在制备治疗肝癌、 肺 癌、 急性单核细胞白血病、 结肠癌、 前列腺癌、 抗骨质疏松症、 抑制老年性脂肪肝和抗老年性 肾脏纤维化的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115504927 A 24‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡啶 ‑3‑甲酸及其制备方 法和 用途 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药领域。 更具体地说， 本发明涉及4 ‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基 吡啶‑3‑甲酸及其制备 方法和用途。 背景技术 [0002]衰老是一个多种器官合并性发生功能渐进性衰退的过程， 例如骨骼会发生骨质疏 松症， 肌肉会发生萎缩， 肝脏易形成脂肪肝， 肾脏易 发生纤维化， 易 发生肿瘤等， 它是引起多 种老年性相关疾病合并发生的关键因素。 [0003]已有研究Revuelta  M,Matheu  A.Autophagy  in stem cell aging.Aging   Cell.2017Oct； 16(5):912 ‑915.发现， 器官组织特异性干细胞的衰老是导致器官功能衰竭 的关键因素， 而细胞自噬功能的下降是细胞衰老的一种标志。 [0004]已有研究(1)Kaushik  S,Tasset  I,Arias E,Pampliega  O,Wong E,Martinez ‑ Vicente  M,Cuervo  AM.Autophagy  and the hallmarks  of aging.Ageing  Res  Rev.2021Dec； 72:101468.(2)Leidal  AM,Levine  B,Debnath J.Autophagy  and the cell  biology of age‑related disease.Nat  Cell Biol.2018Dec； 20(12):1338 ‑1348.证实， 增 强细胞自噬能延缓衰老症状。 目前对于健康衰老药物的研究还处于临床研究阶段， 其中最 著名且被广泛应用的药物当属二甲双胍和雷帕霉素。 [0005]二甲双胍原来是作为一种降糖药用于糖尿病患者的治疗， 目前已申请作为一种抗 衰老药物进入抗衰 老的临床试验(TAME)。 但是在小鼠实验中发现二甲双胍并不能有效 改善 小鼠的衰老症状。 雷帕霉素目前作为一种免疫抑制剂， 常与癌症治疗及器官移植手术联合 使用。 这两种药物虽然已经在临床使用， 但有副作用。 除了 常见的头痛、 恶心、 腹泻等副作用 以外， 它们(二甲双 胍、 雷帕霉素)还 可能带来巨红细胞性贫血、 肝肾功能异常、 乳酸中毒、 低 钾、 低镁血症等严重副作用。 因上述两种 药物的副反应均比较严重， 所以不能持续给药， 且 未发现上述两种药物兼备抑制肿瘤 细胞生长的功效。 发明内容 [0006]本发明的一个目的是提供4 ‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡啶 ‑3‑甲酸这种化合物， 该化合物可增强细胞自噬， 能够抵抗干细胞衰 老， 利于对上述老年性相关疾病进 行防治， 促 进老年人健康衰老。 [0007]本发明的另外一个目的是提供4 ‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡啶 ‑3‑甲酸的应用， 该化合物具有诱导细胞自噬、 延缓成体干细胞衰 老、 抑制多种肿瘤(肝癌、 肺癌、 急性单核细 胞白血病、 结肠癌、 前列腺癌)细胞生长、 抗骨质疏松症、 抑制老年性脂肪肝和抗老年性肾脏 纤维化的功效。 [0008]为了实现本发明的这些目的和其它优点， 提供了4 ‑甲基‑2‑对甲苯基 ‑6‑羰基吡 啶‑3‑甲酸， 化学 结构式如式(I)所示：说　明　书 1/8 页 3 CN 115504927 A 3