(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210986764.7 (22)申请日 2022.08.17 (71)申请人 山西省肿瘤医院 地址 030013 山西省太原市职工新 街3号 (72)发明人 杨喜花　黄双平　刘江涛　韩雪　 (74)专利代理 机构 太原倍智知识产权代理事务 所(普通合伙) 14111 专利代理师 张宏 (51)Int.Cl. C07D 311/94(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/352(2006.01) (54)发明名称 5,6位羟基取代的巴西苏木素类似物及其制 备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及一种5,6位羟基取代的巴西苏木 素类似物及其制备方法和应用。 以3,4 ‑二甲氧基 苄醇为初始原料， 利用上Ts保护反应， SN2反应， 碘出羟基 反应， 氢化铝锂还原反应， 乙酰化反应， 上Ts保护反应， 环氧化成醚水解一锅反应， Parikh‑Doering氧化反应， Prins/Friedel ‑ Crafts一锅反应和低温脱甲基反应， 合成了巴西 苏木素类似物。 该方法的反应条件温和， 操作简 单， 速率相对较快， 反应副产物较少， 合成步骤大 大缩短， 从而降低了合成成本。 本发明所述的巴 西苏木素类似物可用于制备治 疗膀胱癌药物。 权利要求书3页 说明书9页 附图7页 CN 115181086 A 2022.10.14 CN 115181086 A 1.一种5,6位羟基取代的巴西苏木素类似物， 其特 征在于， 其结构式如下： 。 2.权利要求1所述的5,6位羟基取代的巴西苏木素类似物的制备方法， 其特征在于， 包 括如下步骤： 步骤一， 以式1化合物3,4 ‑二甲氧基苄醇为初始原料， 以二氯甲烷为溶剂， 向其中加入 三乙胺， 4 ‑二甲氧基吡啶， 对甲苯磺酰氯， 进行磺酰化反应对羟基上保护基， 得到式2化合 物； 步骤二， 将氢化钠溶解在四氢呋喃以及N,N ‑二甲基甲酰胺溶液中， 向其中滴加丙二酸 二乙酯， 后向上述反应液中滴加式2化 合物， 反应得到式3化 合物； 步骤三， 将式3化合物溶解在四氢呋喃溶液中， 向其中加入单质碘和醋酸钠， 得到 式4化 合物； 步骤四， 将溶解在四氢呋喃溶液中的式4化合物滴加到氢化铝锂的四氢呋喃溶液中， 发 生还原反应， 得到式5化 合物； 步骤五， 式5化合物在无水乙腈为溶剂和四丁基醋酸铵为活化剂的条件下， 与醋酸酐反 应， 进行乙酰基保护， 得到式6化 合物； 步骤六， 式6化合物以无水二氯甲烷作溶剂， 与对甲苯磺酰氯， 三乙胺， 4 ‑二甲氨基吡啶 反应， 得到式7化 合物； 步骤七， 在高温条件下， 将碳酸铯和3,4,5 ‑三甲氧基苯酚溶解在N,N二甲基甲酰胺溶液 中， 再向其中滴加溶解在N,N 二甲基甲酰胺溶 液中的式7， 得到式8化 合物； 步骤八， 在 ‑20±2 ℃下， 将式8化合物加入含二甲氧基亚砜， 三氧化硫吡啶， N,N ‑二异 丙基乙胺的二氯甲烷溶 液中， 进行Pari kh‑Doering氧化反应， 得式9化 合物； 步骤九， 室温下， 将式9溶于二氯甲烷中， 向其中加入三氟乙酸， 进行Prins/Friedel ‑ Crafts串联反应， 得式10化 合物； 步骤十， 在 ‑78±2 ℃下， 将式10化合物溶解在二氯甲烷中， 向其中加入三溴化硼的二 氯甲烷溶 液， 脱甲醚保护， 得到目标产物式1 1； 反应式如下：权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115181086 A 2。 3.根据权利 要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤一中， 在0  ºC及氮气保护下， 将式 1化合物3,4 ‑二甲氧基苄醇溶解于二氯甲烷溶液中， 向其中依次加入DMAP  (4‑二甲氨基吡 啶)， TsCl  (对甲苯磺酰氯)， Et3N (三乙胺)， 然后在室温下搅拌反应， 待反应完成后， 加入 水淬灭反应， 再用水萃取， 收集有机相 并用无水硫酸钠进行干燥， 过滤浓缩， 得到式2化合 物。 4.根据权利 要求2或3所述的制备方法， 其特征在于： 步骤二中， 在0  ºC冰水浴及氮气保 护下， 将氢化钠溶于THF  (四氢呋喃)， DMF  (N,N‑二甲基甲酰胺)， 再将丙二酸二乙酯逐滴加 入烧瓶中， 在0  ºC下搅拌后， 逐滴加入式2 化合物反应； 反应结束后移至室温， 用2M 盐酸溶液 逐滴滴加淬灭， 用乙酸乙酯萃取， 无 水硫酸钠干燥， 过 滤浓缩分离提纯最后得式3化 合物。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于： 步骤三中， 将式3化合物溶解在四氢呋 喃溶液中， 向其中依次加入 单质碘、 三水合醋酸钠， 然后升温至35  ºC， 不断向反应瓶内鼓入 空气并搅拌反应48  h， 反应完成后， 加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应， 用二氯甲烷萃 取 残留液， 收集有机相并用无 水硫酸钠进行干燥， 过 滤， 浓缩得到式5化 合物。 6.根据权利 要求2或5所述的制备方法， 其特征在于： 步骤四中， 在0  ºC冰水浴及氮气保 护下， 将氢化铝锂溶解于四氢呋喃溶液中， 再向其中逐滴加入 溶于四氢呋喃的式4化合物并 在0 ºC下搅拌后移至 室温反应， 反应结束后将反应体系冷却至0  ºC， 用15%的氢氧化钠溶液 逐滴滴加淬灭， 加入稀盐酸将溶液调PH至5 ±0.2， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤 除去固体杂质， 减压浓 缩后分离提纯产物， 得式5化 合物。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于： 步骤五中， 在氮气环境保护下， 将式5权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115181086 A 3