(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211017701.7 (22)申请日 2022.08.24 (71)申请人 青岛市食品药品检验研究院(青岛 市药品不良反应监测中心、 青岛市 实验动物和动物实验中心) 地址 266071 山东省青岛市 市南区隆德路7 号 (72)发明人 杨钊　范莹　肖忠伟　李敏　 (74)专利代理 机构 淄博启智达知识产权代理事 务所(特殊普通 合伙) 37280 专利代理师 王燕 (51)Int.Cl. C07D 239/553(2006.01) C07D 213/81(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 31/4402(2006.01) A61K 31/513(2006.01) (54)发明名称 5-氟尿嘧啶-2-吡啶甲酰胺药物共晶及其制 备方法与应用 (57)摘要 本发明属于药物 化学及结晶工艺技术领域， 具体涉及一种5 ‑氟尿嘧啶 ‑2‑吡啶甲酰胺药物共 晶及其制备方法与应用。 5 ‑氟尿嘧啶 ‑2‑吡啶甲 酰胺药物共晶的分子式为[C14H12F2N6O5]， 该共晶 的PXRD衍射在衍射角2θ值为11.341 ° ±0.2°、 16.861° ±0.2°、 19.737 ° ±0.2°、 21.855 ° ± 0.2°、 28.152° ±0.2°、 33.711° ±0.2°处具有特 征衍射峰。 本发明的共晶中一级5 ‑氟尿嘧啶分子 中与氟相邻的亚酰胺基与2 ‑吡啶甲酰胺的酰胺 基直接通过氢键相连， 这种氢键通道防止了水分 子的攻击， 使共晶中不含有水分子， 共晶具有非 吸湿性， 表现出 更好的热稳定性。 权利要求书2页 说明书6页 附图3页 CN 115417826 A 2022.12.02 CN 115417826 A 1.一种5‑氟尿嘧啶 ‑2‑吡啶甲酰胺药物共晶， 其特 征在于： 其结构式为： 该共晶的PXRD衍射在衍射角2θ值为11.341 ° ±0.2°、 16.861° ±0.2°、 19.737° ±0.2°、 21.855° ±0.2°、 28.152° ±0.2°、 33.711° ±0.2°处具有特 征衍射峰。 2.根据权利要求1所述的5 ‑氟尿嘧啶 ‑2‑吡啶甲酰胺药物共 晶， 其特征在于： 5 ‑氟尿嘧 啶‑2‑吡啶甲 酰胺药物共晶 属于单斜晶 系 ， P21/c空间 群 ， 晶 胞参数 ： 轴长 轴角 α ＝90.0 00deg， β ＝10 5.846deg， γ＝90.0 00deg。 3.根据权利要求1所述的5 ‑氟尿嘧啶 ‑2‑吡啶甲酰胺药物共 晶， 其特征在于： 5 ‑氟尿嘧 啶‑2‑吡啶甲酰胺药物共晶的单晶中， 不对称单元包含2个5 ‑氟尿嘧啶分子和1个2 ‑吡啶甲 酰胺分子， 5 ‑氟尿嘧啶分子和2 ‑吡啶甲酰胺分子的摩尔比为2:1； 2个5 ‑氟尿嘧啶分子分别 为一级5‑氟尿嘧啶分子、 二级5 ‑氟尿嘧啶分子， 一级5 ‑氟尿嘧啶分子与2 ‑吡啶甲酰胺分子 直接相连， 二级5 ‑氟尿嘧啶分子与一级5 ‑氟尿嘧啶分子相连， 且不与2 ‑吡啶甲酰胺分子相 连； 其中， 一级5 ‑氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与2 ‑吡啶甲酰胺的酰胺基直接通过 氢键相连， 共晶中不含有水分子 。 4.根据权利要求3所述的5 ‑氟尿嘧啶 ‑2‑吡啶甲酰胺药物共晶， 其特征在于： 不对称单 元内部形成的氢键如下： 一级5 ‑氟尿嘧啶分子中与氟相 邻的亚酰胺基与 2‑吡啶甲酰胺的酰 胺基形成两个氢键， 其中， 一级5 ‑氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基的氧原子与2 ‑吡啶 甲酰胺的酰胺基的N ‑H键形成氢键O ···H‑N， 一级5‑氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺 基的N‑H键与2‑吡啶甲酰胺的酰胺基的氧原子形成氢键N ‑H···O， 一级5‑氟尿嘧啶分子 中剩余的亚酰胺基的氧原子与二级5 ‑氟尿嘧啶分子中与氟不相 邻的亚酰胺基的N ‑H键形成 氢键O···H‑N， 氢键相互连接成链， 形成L字链结构。 5.根据权利要求4所述的5 ‑氟尿嘧啶 ‑2‑吡啶甲酰胺药物共晶， 其特征在于： 不对称单 元与相邻不对称单元之间形成的氢键如下： 不对称单元中一级5 ‑氟尿嘧啶分子中剩余的亚 酰胺基的N ‑H键与相邻不对称单元中二级5 ‑氟尿嘧啶分子中与氟不相 邻的亚酰胺基的氧原 子形成氢键N ‑H···O； 不对称单元中二级5 ‑氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚酰胺基与相邻不对称单元中二级 5‑氟尿嘧啶分子中与氟相邻的亚 酰胺基形成氢键O ···H‑N和N‑H···O。 6.一种权利 要求1‑5任一所述的5 ‑氟尿嘧啶 ‑2‑吡啶甲酰胺药物共晶的制备方法， 其特 征在于： 将5 ‑氟尿嘧啶和2 ‑吡啶甲酰胺加入有机溶剂中， 超声 溶解得到混合溶液， 在室温下 混合溶液静置挥发， 得到 5‑氟尿嘧啶 ‑2‑吡啶甲酰胺药物共晶。 7.根据权利要求6所述的5 ‑氟尿嘧啶 ‑2‑吡啶甲酰胺药物共晶的制备方法， 其特征在 于： 5‑氟尿嘧啶和2 ‑吡啶甲酰胺的摩尔比为1:2。 8.根据权利要求6所述的5 ‑氟尿嘧啶 ‑2‑吡啶甲酰胺药物共晶的制备方法， 其特征在 于： 5‑氟尿嘧啶和2 ‑吡啶甲酰胺的总质量与有机溶剂的固液比为187:11， 5 ‑氟尿嘧啶和2 ‑权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115417826 A 2吡啶甲酰胺的总质量以mg计， 有机溶剂以mL计。 9.根据权利要求8所述的5 ‑氟尿嘧啶 ‑2‑吡啶甲酰胺药物共晶的制备方法， 其特征在 于： 有机溶剂为腈类溶剂与水的混合物， 其中腈类溶剂与水的体积比为 10:1， 所述的腈类溶 剂为乙腈。 10.一种权利要求1 ‑5任一所述的5 ‑氟尿嘧啶 ‑2‑吡啶甲酰胺药物共晶的应用， 其特征 在于： 将5 ‑氟尿嘧啶 ‑2‑吡啶甲酰胺药物共晶用于制备治疗消化道肿瘤、 绒毛膜上皮癌、 乳 腺癌、 卵巢癌、 肺癌、 宫颈癌、 膀胱癌或皮肤癌的药物。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115417826 A 3