(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210805442.8 (22)申请日 2022.07.10 (71)申请人 西南大学 地址 400715 重庆市北碚区天生路2号 (72)发明人 许志刚　张恒搏　高原　康跃军　 (51)Int.Cl. A61K 9/107(2006.01) A61K 31/4745(2006.01) A61K 41/00(2020.01) C07C 319/14(2006.01) C07C 319/20(2006.01) C07C 323/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 7-乙基-10羟基喜树碱/二氢卟吩e6纳米胶 束制备 (57)摘要 本发明公开了一种7 ‑乙基‑10羟基喜树碱/ 二氢卟吩e6 前药纳米胶束的制备方法， 包括以下 步骤： （1） 外源刺激响应 型化合物SSD的制备。 （2） SSD与SN38共价交联并负载Ce6制备纳米胶束。 得 益于其两 亲性结构， 该药物共轭体在水中通过共 价交联方式形成纳米胶束， 该纳米胶束具有优良 的纳米尺 寸、 强肿瘤渗透能力、 外源刺激响应、 药 物可控释放、 高生物安全性等优点。 在激光照射 下， 光敏剂Ce6产生大量的1O2导致化合物SSD断 裂， 实现药物的可控释放， 从而杀死癌症细胞实 现精确诊疗。 这种化疗 ‑光动力联合治疗的纳米 药物递送系统显示出了增强的肿瘤抑制能力， 为 光动力治疗纳米药物递送系统的发展提供了新 策略和系统性理论支撑 。 权利要求书2页 说明书4页 附图3页 CN 115154420 A 2022.10.11 CN 115154420 A 1.一种7‑乙基‑10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束 的制备方法， 其特征在于， 包 括以下步骤： （1） 制备2,  2'‑[(1Z)‑1, 2‑乙烯‑二基双(硫)  ] 双乙醇， 其合成路线如说明书附图1 所示， 包括以下步骤： 整个反应过程在氩气且避光的环境中进行， 在  EtOH中吹扫氮气30   min； 向乙醇中添加氢氧化钠和2 ‑巯基乙醇并在0  ℃搅拌30  min， 接着滴加cis ‑1, 2‑二氯 乙烯， 并将所得溶液在  80 ℃加热 20 h； 将溶液冷却至环 境温度后， 加入去离子水， 得到 混 合物； 而后将混合物用乙醚洗涤收集上层有机相， 接着用饱和碳酸钠洗涤收集上层有机相， 再用去离子水洗涤收集上层有机相， 用无水MgSO4干燥后， 减压蒸发溶剂得到粗产物； 用乙 酸乙酯/正己烷为1:1的硅胶柱层析纯化粗产物， 获得纯化后产物2,  2'‑[(1Z)‑1, 2‑乙烯‑ 二基双(硫)  ] 双乙醇， 简写为2 ‑HD； （2） 制备具有外源刺激响应型化合物SSD， 其合成路线如说明书附图1所示， 包括以下步 骤： 整个反应过程在氩气且避光的环 境中进行， 在冰浴和2 ‑10Pa的氩气氛围条件下， 将步骤 （1） 所得的产物2,  2'‑[(1Z)‑1, 2‑乙烯‑二基双(硫)  ] 双乙醇溶于无水二氯甲烷DCM 中， 将对硝基氯甲酸苯酯溶于无水二氯甲烷D CM中， 将两者混合并搅拌10分钟 后， 用注射器将无 水吡啶加入到反应体系中， 室温反应8  h后， 将溶液冷却 至环境温度， 加入DCM； 而后依次用 饱和碳酸氢钠、 质量分数为10%的柠檬酸溶液、 饱和碳酸钠溶液、 去离子水洗涤， 收集有机 相， 用无水MgSO4干燥后， 减压蒸发溶剂， 得到粗产物， 以及乙酸乙酯/正己烷为1:5的硅胶柱 层析纯化后， 得到 外源刺激响应型化 合物SSD； （3） 制备纳米胶束， 包括以下步骤： 整个反应过程在氩气且避光的环境中进行， 将一定 量的7‑乙基‑10‑羟基喜树碱SN38和二氢卟吩e6加入无水二甲基亚砜DMSO中， 搅拌下加入一 定量步骤 （2） 的SSD、 三乙胺TEA、 DMSO的混合溶液， 室温条件下反应12  h后加入一定量mPEG ‑ NH2， 继续反应12  h， 反应结束， 以水为透析液， 分子量为3500的透析袋透析12  h， 得到SN38/ Ce6纳米胶束。 2. 根据权利要求1所述的一种7 ‑乙基‑10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束 的制 备方法， 其特征在于： 所述步骤 （1） 中， 2 ‑巯基乙醇与cis ‑1, 2‑二氯乙烯的摩尔比为1： 10~ 1： 11； 所述步骤 （1） 中2,  2'‑[(1Z)‑1, 2‑乙烯‑二基双(硫)  ] 双乙醇与用于洗涤的乙醚的 体积比范围为1.： 1~1： 1.5； 所述步骤 （1） 中2,  2'‑[(1Z)‑1, 2‑乙烯‑二基双(硫)  ] 双乙醇 与用于洗涤的饱和碳酸钠的体积比范围为1： 1~1： 1.1； 所述步骤 （1） 中2,  2'‑[(1Z)‑1, 2‑ 乙烯‑二基双(硫)  ] 双乙醇与用于 洗涤的去离 子水的体积比范围为1： 1~1： 1.1。 3. 根据权利要求1所述的一种7 ‑乙基‑10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束 的制 备方法， 其特征在于： 所述步骤 （2） 中， 2,  2'‑[(1Z)‑1, 2‑乙烯‑二基双(硫)  ] 双乙醇的摩 尔浓度范围为0.3~0.5 mol·L‑1； 所述步骤 （2） 中， 化合物SSD与用于洗涤的饱和碳酸氢钠溶 液的体积比范围为1:1~1:5； 所述步骤 （2） 中， 化合物SSD与用于洗涤的柠檬酸的体积比范围 为1:1~1:2； 所述步骤 （2） 中， 化合物SSD与用于洗涤的饱和碳酸钠溶液的体积比范围为1:1~ 1:2。 4. 根据权利要求1所述的一种7 ‑乙基‑10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束 的制 备方法， 其特征在于： 所述步骤 （3） 中， SN38质量浓度范围为2~3 mg·mL‑1； 二氢卟吩e6质量 浓度范围为2~2.5 mol·mL‑1； 三乙胺的体积30 ‑60  µL； SN38/Ce6纳米胶束与用于透析的水 的体积比例范围为1:15 0~1:300。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115154420 A 25. 根据权利要求1所述的一种7 ‑乙基‑10羟基喜树碱/二氢卟吩e6前药纳米胶束 的制 备方法， 其特 征在于： 所述 步骤 （3） 中的纳米胶束的直径范围为80 ‑120 nm。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115154420 A 3