(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210828908.6 (22)申请日 2022.07.15 (71)申请人 天津市肿瘤医院 （天津医科 大学肿 瘤医院） 地址 300060 天津市河西区体院北环湖西 路 (72)发明人 刘晨　宋天强　张伟　程侠卫　 (74)专利代理 机构 天津知川知识产权代理事务 所(特殊普通 合伙) 12249 专利代理师 胡翠 (51)Int.Cl. A61K 39/395(2006.01) A61K 31/52(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (54)发明名称 DZNep联合IL-6抗体在制备抑制肝细胞癌肿 瘤药物中的应用 (57)摘要 本发明属于医学生物工程领域， 具体涉及 DZNep联合IL ‑6抗体在制备抑制肝细胞癌肿瘤药 物中的应用。 本发明证实了在小鼠原发性HCC模 型中EZH2抑制剂DZ Nep联合IL ‑6抗体的治疗效果 比单一使用任一种有效成分要有显著提高， 为 HCC提供了一种有效的联合治 疗策略。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 115252774 A 2022.11.01 CN 115252774 A 1.EZH2抑制剂联合 IL‑6抗体在制备抑制肿瘤药物中的应用。 2.权利要求1所述的应用， 其特 征在于： 所述EZH2抑制剂为DZNep。 3.权利要求1所述的应用， 其特 征在于： 所述肿瘤为EZH2 表达高的肿瘤。 4.权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述肿瘤选自乳腺癌、 胶质瘤、 宫颈癌、 胃癌、 黑 色素瘤、 肺癌或肝癌。 5.权利要求1所述的应用， 其特 征在于： 所述肿瘤为 肝细胞癌。 6.权利要求6所述的应用， 其特 征在于： 所述肿瘤为原发性 肝细胞癌。 7.权利要求2所述的应用， 其特征在于： DZNep与IL ‑6抗体联合使用的重量比为1： 1 ‑1： 20。 8.权利要求7 所述的应用， 其特 征在于： DZNep与I L‑6抗体联合使用的重量比为1： 10 。 9.权利要求1 ‑8任一项所述的应用， 其特征在于： 还包括一种或多种常规的药学上可接 受的辅料或载体。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115252774 A 2DZNep联合IL ‑6抗体在制备抑制肝细胞癌肿瘤药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于医学生物工程领域， 具体涉及DZNep联合IL ‑6抗体在制备抑制 肝细胞 癌肿瘤药物中的应用。 背景技术 [0002]目前， 肝细胞癌(Hepatocellular  carcinoma， HCC)是全球第四大癌症相关死亡原 因， 也是全球第五大最常见的癌症。 由于其异质性以及对放化疗的不敏感， HCC的有效治疗 手段仅限于疾病早期的局部消融、 手术切除或是肝移植， 对于晚期HCC患者来说， 缺乏有效 的治疗手段。 自从2007年索拉非尼被批准为晚期肝癌患者的一线小分子靶向药物以来， 分 子靶向治疗对肝癌治疗的策略产生了深 远的影响， 成为肝癌治疗研究 的热点。 2017年， 雷戈 非尼是首个获得FDA批准的用于治疗HCC的二线药物。 随后， 两种PD ‑1抑制剂Nivolumab和 Pembrolizumab， 两种酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib和Cabozantinib以及单克隆抗体 Ramucirumab均已获得 FDA批准应用于临床。 但是， 这些 药物均未显示出明显的临床获益。 [0003]目前， 研究人员正尝试分子靶向药物的联合治疗研究， 来弥补单种药物的不足， 以 期达到更好的协同效果， 这成为HCC治疗研究的新方向。 zeste同源物2增强子(Enhancer  of  zeste homolog 2,EZH2)作为组 蛋白甲基转移酶， 是PRC2的催化亚基， 在诱导组 蛋白H3赖氨 酸27(H3K27me3)的三甲基化和基因沉默中起重要作用。 大量研究表明， EZH2的病理激活是 在某些癌症模型中观察到的常见改变之一， 并通过影响转录程序来调节疾病进展。 一系列 实验研究证实了EZH2作为治疗靶点， 3 ‑Deazaneplanocin  A(DZNep)抑制EZH2已成为癌症表 观遗传治疗的新选择。 DZNep作为最有效的S ‑腺苷高半胱氨 酸(AdoHc y)水解酶抑制剂之一， 影响组蛋白赖氨酸甲基转移酶活性。 它是广泛使用的H3K27me3甲基转移酶抑制剂之一， 用 于抗癌和其他非肿瘤性疾病， 如肝纤维化、 肾I/R损伤和前列腺炎治疗开发然而， 目前为止 关于EZH2抑制剂对原发性H CC的治疗效果以及相关的作用机制， 鲜有报道。 [0004]白细胞介素6(IL ‑6)参与各种生理和病理生理过程。 IL ‑6的失调和增加的活性实 际上可以在炎症、 再生和肿瘤发展中发现。 在肝细胞或白细胞上， IL ‑6最初与IL ‑6受体(IL ‑ 6R)结合， 然后 IL‑6/IL‑6R复合物与糖蛋白130kDa(gp130)结合， 信号转导β 亚基， 产生六聚 体信号复合物， 已被描述为 “经典信号 ”。 已知IL ‑6可激活许多细胞信号通路级联， 包括 MAPK、 PI3 K/AKT、 Jak/S TAT和Src/YAP信号通路。 近年来， 各种联合靶向治疗策略在临床前研 究中不断探索， 并逐渐应用于临床治疗。 大量研究报道， IL ‑6阻断剂联合其他药物可在不同 癌症模型中获得有益结果。 发明内容 [0005]为解决肝细胞癌治疗效果差 的难题， 本发明提供一种新的治疗策略， 用于抑制肝 细胞癌的肿瘤进 展。 [0006]具体技术方案如下： [0007]本发明提供EZH2抑制剂联合 IL‑6抗体在制备肿瘤抑制药物中的 的应用。说　明　书 1/5 页 3 CN 115252774 A 3