(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211142311.2 (22)申请日 2022.09.20 (71)申请人 青岛科技大 学 地址 266000 山东省青岛市崂山区松岭路 99号 (72)发明人 郭传龙　王雅琪　高新涛　 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/502(2006.01) (54)发明名称 eIF4E抑制剂与 PARP抑制剂药物联合在制备 治疗肺癌药物中的用途 (57)摘要 本发明涉及一种药物组合在制备治疗肿瘤 药物中的用途。 具体而言， eIF4E抑制剂选自式 (I)所示化合物或其可药用盐。 与单药相比， eIF4E抑制剂与 PARP抑制剂联合进 一步增强了抗 肿瘤效果， 可用于有效杀伤肺癌等肿瘤细胞。 本 发明发现eIF4E抑制剂与 PARP抑制剂联用可诱导 细胞DNA损伤， 诱发细胞凋亡。 本发明首次证实了 eIF4E抑制剂联合PARP抑制剂在制备抗肿瘤药物 中的增敏作用， 证实了其作为增敏剂在肺癌、 乳 腺癌、 结直肠癌、 胃癌、 肝癌、 胶质瘤等癌症中的 治疗增效作用， 并具有副作用小的优点。 本发明 为有效治疗肺癌提供新的途径和手段， 具有良好 的应用前 景。 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 CN 115381958 A 2022.11.25 CN 115381958 A 1.eIF4E抑制剂与PARP抑制剂类药物联合在制备 预防或治疗肺癌的药物中的用途。 2.根据权利要求1所述的用途， 其中所述的eIF4E抑制剂选自eIF4E ‑IN‑3、 eIF4E‑IN‑2、 eIF4E‑IN‑1、 4E2Rcat、 T omivosertib和式(I)所示化合物或其可药用盐中的一种或多种， 优 选式(I)所示 化合物或其可 药用盐， 3.根据权利要求1所述的用途， 其中所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌， 优选非 小细胞肺癌。 4.根据权利 要求1所述的用途， 还包括eIF4E抑制剂与PA RP抑制剂药物或其可药用盐联 合在制备预防或治疗肺癌的药物 中的用途， PARP抑制剂类药物有奥拉帕利(Olaparib)、 尼 拉帕利(Niraparib)、 他拉唑帕尼(Talzenna/Talazoparib)、 氟唑帕利(Fluzoparib)、 帕米 帕利(Pamiparib)和PJ34， 优选所述奥拉帕利。 5.根据权利要求1 ‑4任意一项所述的用途， eIF4E抑制剂(I)与PARP抑制剂重量比为1: 0.05～1。 优选的， eIF4E抑制剂与PARP抑制剂重量比为1:0.1～1:0.5； 更优选的， eIF4E抑制 剂与PARP抑制剂重量比为1:0.25 。 6.根据权利要求1 ‑4任意一项所述的用途， eIF4E抑制剂(I)与奥拉帕利重量比为1: 0.05～1， 优选的， eIF4E抑制 剂(I)与奥拉帕利 重量比为1:0.1～1:0.5； 更优选的， eIF4E抑 制剂(I)与奥拉帕利重量比为1:0.25 。 7.药物组合物， 其包eIF4E抑制剂与PARP抑制剂类药物， 以及一种或多种药用载体、 赋 形剂、 稀释剂。 8.根据权利要求7的药物组合物制剂， 所述药物制剂为口服制剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115381958 A 2eIF4E抑制剂与PAR P抑制剂药物联合在制备治疗肺癌药物中 的用途 技术领域 [0001]本公开属于医药领域， 涉及eIF4E抑制剂与PARP抑制剂类药物联合在制备治疗肺 癌药物中的用途。 背景技术 [0002]恶性肿瘤严重威胁着人类健康， 近年来肺癌的发病率和死亡率居高不下。 肺癌患 者的手段包括手术治疗， 放疗以及化疗等。 对于早期肺癌患者， 手术治疗是最佳治疗方案， 但多数确诊时处于中晚期的肺癌患者丧 失手术机会， 化疗成为改善患者生存质量的重要手 段。 但目前常规化疗药物易产生耐药和副作用， 因此增强传统化疗药物的抗癌活性并降低 其不良反应具有重要的临床意 义。 [0003]近年来， 随着肿瘤生物学及 “精准医疗 ”的飞速发展， 针对肿瘤细胞内特定靶点的 特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。 真核细胞翻译起始因子4E(eukaryotic  initiation   factor 4E， eIF4E)也被称为帽结合蛋白， 在调节真核细胞的翻译 过程中起着极为关键的作 用， 成为肿瘤研究的重要靶 标分子。 2020年1月9日， eFFECTOR  Therapeutics发布公告称， 已 与辉瑞签署独家许可合作协议， 共同开发eIF4E的小分子抑制剂(https:// effector.com/)。 说明eIF4E是极具潜力的药物新靶点， 正受到广泛关注。 本发明中式(I)所 示化合物 为第一个开发的靶向抑制eIF4E的小分子化合物， 但由于其生物活性偏低， 限制了 其进一步应用。 [0004]聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂可靶向杀灭BRCA缺陷型的肿瘤细胞， 使得PARP抑 制剂的研发成为热点。 聚ADP核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶， 在DNA损伤 修复过程中起 重要的作用。 PARP抑制剂通过阻断PARP参与DNA损伤 修复， 加重细胞DNA损伤， 最终导致细胞 的死亡。 奥拉帕利(Olaparib)是第一个获批上市的PARP抑制剂， 用于治疗晚期卵巢癌。 尽管 奥拉帕尼治疗卵巢癌取得一定进展， 但其有着严格的适应症， 即对BRCA缺陷型的患者疗效 好， 而对于无BRCA突变的人群则难以受益。 另一方面， PARP抑制剂的耐药性同样限制了其应 用。 近年来越来越多的研究将PARP抑制剂与其他化疗药物联合应用， 以增加其应用范围， 但 至今未取得更好的疗效。 [0005]本发明首次公开了eIF4E抑制剂与PARP抑制剂类药物联合在治疗肺癌中的用途。 此药物组合可发挥协同抗肺癌作用， 可通过诱导肺癌细胞DNA损伤发挥协同增效作用。 本发 明为有效治疗肺癌提供新的途径和手段， 具有良好的应用前 景。 发明内容 [0006]为解决上述问题， 本发明提供了一种具有抗肿瘤作用的药物组合物， 它包括a) eIF4E抑制剂， 和b)PARP抑制剂类药物。 [0007]在某些实施方案中， 本公开中所述的eIF4E抑制剂选自eIF4E ‑IN‑3、 eIF4E‑IN‑2、 eIF4E‑IN‑1、 4E2Rcat、 T omivosertib和式(I)所示化合物或其可药用盐中的一种或多种， 优说　明　书 1/6 页 3 CN 115381958 A 3