(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210929820.3 (22)申请日 2022.08.03 (66)本国优先权数据 202110908899.7 2021.08.09 CN (71)申请人 中国医学 科学院医药生物技 术研究 所 地址 100050 北京市东城区天坛西里1号 (72)发明人 薛司徒　高岩　李卓荣　谢卓松　 周子颖　杨鹤显　易红　 (74)专利代理 机构 石家庄德皓专利代理事务所 (普通合伙) 1312 9 专利代理师 刘磊娜 (51)Int.Cl. C07C 217/08(2006.01) C07C 217/76(2006.01) C07C 235/42(2006.01) C07C 43/225(2006.01) C07C 43/23(2006.01) C07C 239/20(2006.01) C07C 255/54(2006.01) C07D 207/14(2006.01) C07D 213/74(2006.01) C07D 307/22(2006.01) C07C 217/34(2006.01) C07D 303/24(2006.01) C07D 307/66(2006.01) C07D 309/14(2006.01) C07D 207/34(2006.01)C07D 211/72(2006.01) C07D 239/545(2006.01) C07D 277/42(2006.01) C07D 295/30(2006.01) C07D 239/42(2006.01) C07C 229/12(2006.01) C07C 233/18(2006.01) C07C 271/02(2006.01) C07C 271/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/135(2006.01) A61K 31/166(2006.01) A61K 31/277(2006.01) A61K 31/24(2006.01) A61K 31/27(2006.01) A61K 31/165(2006.01) A61K 31/341(2006.01) A61K 31/381(2006.01) A61K 31/351(2006.01) A61K 31/40(2006.01) A61K 31/336(2006.01) A61K 31/426(2006.01) A61K 31/4458(2006.01) A61K 31/4402(2006.01) A61K 31/495(2006.01) A61K 31/505(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 31/5375(2006.01) (54)发明名称 FOXM1抑制剂及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及一种FOXM1抑制剂， 其包括式I所 示的化合物、 其药用盐或酯、 溶剂合物、 异构体、 多晶型物、 同位素标记的化合物、 代谢物或前药， 并同时提供了其组合物、 制备方法和应用， 通过 大量研究及筛选发现了上述系列化合物能够通过抑制FOXM1下调其下游靶蛋白的水平， 从而发 挥抗肿瘤活性， 因此该系列化合物可用于预防 和/或治疗肿瘤疾病。 权利要求书6页 说明书60页 附图3页 CN 115304502 A 2022.11.08 CN 115304502 A 1.一种式I所示的化合物、 其药用盐或酯、 溶剂合物、 异构体、 多晶型物、 同位素标记 的 化合物、 代谢物或前 药： 其中， X选自以下基团： ―(C H2)n―、 ―(CH2)mO(CH2)n‑m―或―(C H2)kCH(R)(CH2)n‑k―； Ra可以为一个或两个及以上， 其独立地选自H、 卤素、 NO2、 CN、 OH、 C1 ‑C6直链或支链烷基、 C1‑C6直链或支 链烷氧基、 苯 氧基、 苄氧基、 ―(C H2)hC(O)Rx或―NRyRz； Rx选自H、 OH、 NH2、 C1‑C6直链或支 链烷基、 C1 ‑C6直链或支 链烷氧基； Ry、 Rz可独立选自H、 C1 ‑C6直链或支 链烷基、 C2 ‑C6直链或支 链烯基； Q代表O、 NH或NR5； R5选自C1‑C6直链或支 链烷基； R4选自H、 ―(CH2)mO(CH2)n‑mOH、 R取代或未取代的C1 ‑C7直链或支链烷基、 R取代或未取代 的C3‑C7直链或支链环烷基、 R取代或未取代的含有1个或2个选自O、 S或N的3 ‑6元饱和或不 饱和杂烷基、 R取代或未取代的芳基、 R取代或未取代的5元或6元杂芳基、 醛基、 C2 ‑C5羰基、 C1‑C5羧基或C1 ‑C5羧酸酯基； R取代基可以为一个或两个及以上， 其独立地选自： 卤素、 OH、 C1 ‑C6烃基、 C1 ‑C6烃氧基、 C1‑C5羧基、 C2 ‑C5羰基、 C1 ‑C5羧酸酯基、 C1 ‑C5酰胺基、 NH2； n选自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8； m选自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8； k选自0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8； h选自 0、 1、 2或3 。 2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、 其药用盐或酯、 溶剂合物、 异构体、 多晶型 物、 同位素 标记的化 合物、 代谢物或前 药， 其特征在于： 其中， 卤素选自F、 Br和Cl； ―(CH2)mO(CH2)n‑m―选自： ―CH2OCH2―、 ―CH2O(CH2)2―、 ―CH2O(CH2)3―、 ―CH2O(CH2)4―、 ―CH2O(CH2)5―、 ― (CH2)2O―、 ―(CH2)2OCH2―、 ―(CH2)2O(CH2)2―、 ―(CH2)2O(CH2)3―、 ―(CH2)2O(CH2)4―、 ― (CH2)3O―、 ―(CH2)3OCH2―、 ―(CH2)3O(CH2)2―、 ―(CH2)3O(CH2)3―、 ―(CH2)4O―、 ―(CH2)4O (CH2)2―、 ―(CH2)5O―或―(C H2)5OCH2―； ―(CH2)kCH(R)(CH2)n‑k―选自： ―CH(R)CH2―、 ―CH(R)(CH2)2―、 ―CH(R)(CH2)3―、 ―CH(R)(CH2)4―、 ―CH(R) (CH2)5―、 ―CH2CH(R)CH2―、 ―CH2CH(R)(CH2)2―、 ―CH2CH(R)(CH2)3―、 ―CH2CH(R) (CH2)4―、 ―CH2CH(R)(CH2)5―、 ―(CH2)2CH(R)―、 ―(CH2)2CH(R)CH2―、 ―(CH2)2CH(R) (CH2)2―、 ―(CH2)2CH(R)(CH2)3―、 ―(CH2)2CH(R)(CH2)4―、 ―(CH2)3CH(R)―、 ―(CH2)3CH(R) CH2―、 ―(CH2)3CH(R)(CH2)2―、 ―(CH2)3CH(R)(CH2)3―、 ―(CH2)4CH(R)―、 ―(CH2)4CH(R)权　利　要　求　书 1/6 页 2 CN 115304502 A 2CH2―、 ―(CH2)4CH(R)(CH2)2―、 ―(CH2)5CH(R)―或―(C H2)5CH(R)CH2―； ―(CH2)hC(O)Rx选自： ―C(O)H、 ―C(O)OH、 ―C(O)NH2、 ―C(O)CH3、 ―C(O)CH2CH3、 ―C(O)C3H7、 ―C(O)C4H9、 ―C (O)C5H11、 ―C(O)OCH3、 ―C(O)OC2H5、 ―C(O)OC3H7、 ―C(O)OC4H9、 ―C(O)OC5H11、 ―CH2C(O)H、 ― CH2C(O)OH、 ―CH2C(O)NH2、 ―CH2C(O)CH3、 ―CH2C(O)C2H5、 ―CH2C(O)C3H7、 ―CH2C(O)C4H9、 ― CH2C(O)C5H11、 ―CH2C(O)OCH3、 ―CH2C(O)OC2H5、 ―CH2C(O)OC3H7、 ―CH2C(O)OC4H9或―CH2C(O) OC5H11； ―NRyRz选自： ―NH2、 ―NHCH3、 ―NHC2H5、 ―NHC3H7、 ―NHC4H9、 ―N(CH3)2、 ―NH(CH3)C2H5、 ―NH(CH3) C3H7、 ―NH(CH3)C4H9、 ―N(C2H5)2、 ―NH(C2H5)C3H7、 ―NH(C2H5)C4H9、 ―N(C3H7)2、 ―NH(C3H7)C4H9 或―N(C4H9)2； ―(CH2)mO(CH2)n‑mOH选自： ―CH2OCH2OH、 ―CH2O(CH2)2OH、 ―CH2O(CH2)3OH、 ―CH2O(CH2)4OH、 ―CH2O(CH2)5OH、 ― (CH2)2OCH2OH、 ―(CH2)2O(CH2)2OH、 ―(CH2)2O(CH2)3OH、 ―(CH2)2O(CH2)4OH、 ―(CH2) 3OCH2OH、 ―(CH2)3O(CH2)2OH、 ―(CH2)3O(CH2)3OH、 ―(CH2)4O(CH2)2OH或―(C H2)5OCH2OH； 含有1个或2个选自： O、 S或N的3 ‑6元饱和或不饱和杂烷基选自： 饱和或不饱和的环氧乙 烷基、 四氢呋喃基、 吡咯烷胺基、 哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 吡喃基或四氢吡喃基； 5元或6元杂芳基选自： 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 恶唑基、 异恶唑基、 噻 唑基、 三氮唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪基或吡嗪基； 醛