(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210835405.1 (22)申请日 2022.07.15 (71)申请人 上海交通大 学医学院附属第九人民 医院 地址 200011 上海市黄浦区制造局路6 39号 (72)发明人 范先群　贾仁兵　李甬芸　张建明　 李云齐　葛盛芳　 (74)专利代理 机构 上海元好知识产权代理有限 公司 31323 专利代理师 贾慧琴　贾艺璇 (51)Int.Cl. A61K 31/551(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 G9a抑制剂在制备治疗葡萄膜黑色素瘤的药 物中的应用 (57)摘要 本发明公开了G9a抑制剂在制备治疗葡萄膜 黑色素瘤的药物中的应用， 所述G9a抑制剂选自 化合物Ⅰ及其盐酸盐、 化合物 Ⅱ及其盐酸盐的任 意一种或任意两种以上的组合， 所述化合物 Ⅰ是 UNC0631， 分子式为C37H61N7O2， 所述化合物 Ⅱ是 BIX01294， 分子式为C28H38N6O2， 在体外和体内水 平上验证了G9a抑制剂可有效杀伤葡萄膜 黑色素 瘤细胞， 有效抑制其增殖， 可将肿瘤细胞周 期阻 滞在G1期， S期细胞比例减少， 诱导肿瘤凋亡， 降 低其迁移能力， 且药物作用随着浓度的升高而增 加。 本发明为葡萄膜黑色素瘤的临床治疗提供新 的治疗药物， 提高了目前针对葡萄膜 黑色素瘤疾 病的治疗效果。 权利要求书1页 说明书7页 附图4页 CN 115054605 A 2022.09.16 CN 115054605 A 1.G9a抑制剂在制备治疗葡萄膜黑色素瘤的药物中的应用。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述G9a抑制剂选自化合物( Ⅰ)和/或其盐酸 盐、 化合物(Ⅱ)和/或其盐酸盐的任意 一种或任意两种以上的组合； 3.如权利要求1或2所述的应用， 其特征在于， 所述G9a抑制 剂能够阻断葡萄膜黑色素瘤 细胞中RhoA信号 通路的激活。 4.如权利要求1或2所述的应用， 其特征在于， 所述G9a抑制 剂能够杀伤葡萄膜黑色素瘤 细胞。 5.如权利要求1或2所述的应用， 其特征在于， 所述G9a抑制 剂能够抑制葡萄膜黑色素瘤 细胞的增殖。 6.如权利要求1或2所述的应用， 其特征在于， 所述葡萄膜黑色素瘤可表征为G9a基因过 表达。 7.如权利要求1或2所述的应用， 其特 征在于， 所述药物的作用随着浓度的升高而增 加。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115054605 A 2G9a抑制剂在制备治疗葡萄膜黑色素瘤的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及医学领域， 具体涉及G9a抑制剂在制备治疗葡萄膜黑色素瘤药物中的 应用。 背景技术 [0002]葡萄膜黑色素瘤(uveal  melanoma,UM)是成人最常见的眼内恶性肿瘤， 约占全身 黑色素瘤的5％。 UM起源于眼葡萄膜层的黑色素细胞， 90％累及脉络膜， 10％局限于睫状体 或虹膜。 UM患者的常见临床表现包括视力 下降、 视野丧失、 虹膜颜色改变等， 但约30％患者 无明显症状， 易贻误最佳诊疗时机。 尽管巩膜敷贴放疗等局部治疗手段提高了眼内UM患者 的保眼率， 但发生巩膜或眼眶浸润的患者仍不得不接受眼球摘除术， 甚至眶内容物剜除术， 且约50％患者会发生远处转移， 其中90％转移至肝脏。 一旦出现肝转移， UM患者的生存时间 明显缩短， 中位无进展生存期和总体生存期分别仅为3.3个月和10.2个月。 可见， UM是转移 率、 死亡率极高的临床难题。 [0003]UM具有独特的基因突变背景， 约93％发生鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(q)α亚基 (Guanine nucleotide ‑binding protein G(q)subunit  alpha,GNAQ)或鸟嘌呤核苷酸结合 蛋白(11)α 亚基(Guanine  nucleotide ‑binding protein G(11)subunit  alpha,GNA11)突 变。 上述基因突变导致G蛋白下游信号通路异常激活， 包括PKC/MAPK/MEK/ERK、 PI3K/Akt/ mTOR和Trio/Rho/Rac/YAP等。 研究者也开发了大量针对Gα q下游信号通路的抑制剂， 如MEK 抑制剂、 PI3K/mTOR通路抑制剂、 Yes相关蛋白抑制剂、 血管内皮生长因子/受体抑制剂、 酪氨 酸激酶受体c ‑KIT抑制剂等。 [0004]目前报道的靶向GNA Q/GNA11编码蛋白Gα q的抑制剂仅有YM ‑254890和FR900359， 这 两者均为环状缩酚酸肽。 YM ‑254890分离自肉杆菌属培养基， 可抑制Gα q信号传导， 如ADP诱 导的血小板聚集和细胞内Ca离子的移动。 将Gα q的晶体结构与GDP和YM ‑254890形成复合物， YM‑254890可通过变构稳定作用， 使Gα q与GDP结合， 将Gα q锁定在失活状态。 F R900359分离自 紫金牛属植物， 它的作用机制与YM ‑254890非常相似， 能够特异性靶向Gα q， 抑制其向下游传 导信号。 [0005]在肿瘤研究中， 多个靶向表观遗传调控分子 的药物已展示出抑制肿瘤生长、 增强 肿瘤细胞对化疗和免疫治疗敏感性等作用。 在 UM治疗研究中， 该类药物主要有HDAC抑制剂、 DNA甲基化转移酶(DNAmethyltransferase,DNMT)抑制剂、 组 蛋白甲基转移酶和去甲基化酶 的抑制剂等。 其中， HDAC抑制剂在UM临床前研究和临床试验中显示出良好的杀伤效果， 例如 丙戊酸(valproic  acid)、 伏立诺他(vorinostat)、 曲古菌素A(trichostatinA)、 帕比司他 (panobinostat)、 丁 酸钠(sodiumbutyrate)、 JSL ‑1等。 [0006]但是， 目前针对上述突变的靶向药物疗效均不理想： 靶向GNAQ/GNA11编码蛋白Gα q 的抑制剂YM ‑254890、 FR900359分子结构复杂， 难以进入临床应用； 针对Gα q下游信号通路的 抑制剂， 如MEK抑制剂、 PI3K/mTOR抑制剂、 YAP抑制剂等， 容易产生耐药， 无法长久有效控制 UM进展。 靶向 降解GNAQ  mRNA的小干扰RNA联合腺病毒H101虽可显著杀伤UM细胞， 但其体内说　明　书 1/7 页 3 CN 115054605 A 3