(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210982910.9 (22)申请日 2022.08.16 (71)申请人 四川晟烁 生物科技有限公司 地址 610000 四川省成 都市高新区益州大 道北段38 8号8栋11楼1109号 (72)发明人 不公告发明人 　 (74)专利代理 机构 成都行之智 信知识产权代理 有限公司 5125 6 专利代理师 李林 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 MCL-1抑制剂和BCL-x L抑制剂在制备治疗实 体肿瘤药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种MCL ‑1抑制剂和BCL ‑xL抑 制剂在制备治疗实体肿瘤药物中的应用， 本发明 首次揭示， 将MCL ‑1抑制剂和BCL ‑xL抑制剂联合 应用， 对于实体肿瘤具有极其优异的抑制效果。 通过联合用药， 可以达到抑制更多实体肿瘤细胞 的目的。 权利要求书1页 说明书10页 附图4页 CN 115105603 A 2022.09.27 CN 115105603 A 1.一种MCL ‑1抑制剂和BCL ‑xL抑制剂的用途， 用于制备治疗实体肿瘤的混合物、 药物组 合物或药盒。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述MCL ‑1抑制剂包括特异性抑制MCL ‑1的 小分子化合物； 特异性干扰MCL ‑1基因表达的干扰分子； 特异性敲除MCL ‑1基因的基因编辑 试剂； 或特异性与MCL ‑1基因编码的蛋白结合的抗体或配体； 或特异性诱导MCL ‑1降解的蛋 白降解诱导剂。 3.根据权利要求1或2所述的用途， 其特征在于， 所述BCL ‑xL抑制剂包括特异性抑制 BCL‑xL的小分子化合物； 特异性干扰BCL ‑xL基因表达的干扰分子； 特异性敲除BCL ‑xL基因 的基因编辑试剂； 或特异性与BCL ‑xL基因编码的蛋白结合的抗体或配体； 或特异性诱导 BCL‑xL降解的蛋白降解 诱导剂。 4.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述实体肿瘤选自非小细胞肺癌、 结直肠 癌、 乳腺癌、 头 颈肿瘤、 胰腺癌、 恶性 黑色素瘤、 淋巴瘤、 宫颈癌或儿童实体恶性肿瘤。 5.一种药物 组合物， 其特征在于， 所述药物 组合物中含有效量的MCL ‑1抑制剂和有效量 的BCL‑xL抑制剂， 以及药 学上可接受的载体； 所述药物组合物用于治疗实体肿瘤。 6.根据权利要求5所述的药物组合物， 其特征在于， 所述MCL ‑1抑制剂包括特异性抑制 MCL‑1的小分子化合物； 特异性干扰MCL ‑1基因表达的干扰分子； 特异性敲除MCL ‑1基因的基 因编辑试剂； 或特异性与MCL ‑1基因编码的蛋白结合的抗体或配体； 或特异性诱导MCL ‑1降 解的蛋白降解 诱导剂； 优选地， 所述BCL ‑xL抑制剂包括特异性抑制BCL ‑xL的小分子化合物； 特异性干扰BCL ‑ xL基因表达的干扰分子； 特异性敲除BCL ‑xL基因的基因编辑试剂； 或特异性与BCL ‑xL基因 编码的蛋白结合的抗体或配 体； 或特异性 诱导BCL‑xL降解的蛋白降解 诱导剂。 7.根据权利要求5或6所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物的剂型为注 射剂、 输液剂、 片 剂、 胶囊剂或丸剂。 8.一种药盒， 其特 征在于， 所述药盒中， 含有： MCL‑1抑制剂； 以及 BCL‑xL抑制剂； 所述药盒用于治疗实体肿瘤。 9.根据权利 要求8所述的药盒， 其特征在于， 所述的药盒中， 所述MCL ‑1抑制剂包括特异 性抑制MCL ‑1的小分子化合物； 特异性干扰MCL ‑1基因表达的干扰 分子； 特异性敲除MCL ‑1基 因的基因编辑试剂； 或特异性与MCL ‑1基因编码的蛋白结合的抗体或配体； 或特异性诱导 MCL‑1降解的蛋白降解 诱导剂。 10.根据权利 要求8所述的药盒， 其特征在于， 所述的药盒中， 所述BCL ‑xL抑制剂包括特 异性抑制BCL ‑xL的小分子化合物； 特异性干扰BCL ‑xL基因表达的干扰分子； 特异性敲除 BCL‑xL基因的基因编辑试剂； 或特异性与BCL ‑xL基因编码的蛋白结合的抗体或配体； 或特 异性诱导BCL‑xL降解的蛋白降解 诱导剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115105603 A 2MCL‑1抑制剂和BCL‑xL抑制剂在制备治疗实体肿瘤药物中的 应用 技术领域 [0001]本发明涉及抗肿瘤技术领域， 具体涉及一种MCL ‑1抑制剂和BCL ‑xL抑制剂在制备 治疗实体肿瘤药物中的应用。 背景技术 [0002]细胞凋亡调控： 细胞凋亡(Apoptosis)是一种程序性细胞死亡过程。 由于其关系到 细胞的存活， 细胞凋亡受到多基因多层面的精密调控。 细胞凋亡主要分为内源和外源性细 胞凋亡。 其中， 内源性细胞凋亡又称为线 粒体凋亡通路， 在肿瘤细胞死亡中扮演 了极其重要 的角色。 线粒体凋亡主要受到B细胞淋巴瘤 ‑2(B‑cell Lyphoma‑2， BCL‑2)蛋白家族调控。 该 家族可分为三个亚族。 第一亚族为凋亡的效应分子， 包括BCL ‑2相关X蛋白(BCL ‑ 2associated  X， BAX)， BCL ‑2同源拮抗杀伤分子(BCL ‑2homologous  antagonist  killer， BAK)以及新近发现的BCL ‑2相关卵巢杀伤分子(BCL ‑2related  ovarian killer， BOK)。 此族 分子可在线粒体外膜 聚集并激活， 然后同源寡聚化在线粒体外膜形成孔状结构， 导致线粒 体外膜通透化(Mitochondri al outer membrane  permeabilization， MOMP)而释放细 胞色 素C(cytochrome  C)进而激活下游半胱氨酸蛋白酶级联通路而杀伤细胞。 第二亚族是主要 的调节蛋白， 称为BH3单结构域蛋白(BH3  only proteins)， 显然不同于其它两个亚族， 此族 分子因为只有一个BH3结构域而得名。 该族的主要功能是在细胞受到应激或凋亡信号时上 调表达或活化而诱导细胞凋亡。 第三亚族为抗凋亡BCL ‑2分子(Anti ‑apoptotic  BCL‑ 2proteins)， 主要包括BCL ‑2、 BCL‑xL、 BCL‑w以及MCL ‑1等等。 顾名思义， 此类分子通过阻断 凋亡效应分子在线粒体外膜聚集以及活化而阻断MOMP， 进而抑制凋亡的发生， 是调控细胞 凋亡阈值 维持细胞存活的主要分子。 近年来， 大量研究表明， 多种肿瘤细胞上调抗凋亡BCL ‑ 2分子的表达或活性而增加了其细胞凋亡的阈值， 使 得其更易存活， 并使其对各种不利的应 激因子或放 化疗的耐受力大幅增 加， 而诱导肿瘤细胞对治疗的无应答。 [0003]显而易见， 靶向抑制抗凋亡B CL‑2分子具有特异性杀伤肿瘤细胞的作用， 因此基于 该理论而针对 血液系统肿瘤开发的多种靶向抑制抗凋亡BCL ‑2分子的化合物， 如BCL ‑2抑制 剂Venetoclax以及多靶点BCL ‑2BCL‑xL及BCL‑w抑制剂Navotoclax在多种亚型的白血病和 淋巴瘤中显示出较好的抗肿瘤活性， 该类小分子抑制剂被称为BH3类似物。 该类化合物主要 在功能上模拟内源性BH3  only proteins， 通过特异性阻断抗凋亡BCL ‑2分子而诱导肿瘤细 胞凋亡。 [0004]然而相较于血液肿瘤， 实体肿瘤对于抗凋亡BCL ‑2分子成员的依赖性不同。 现有 BH3类似物， 主要单一抑制BCL ‑2， BCL‑xL或MCL‑1等某一个成员或几个不相关成员， 从而导 致其在实体肿瘤中的杀伤效率远低于血液肿瘤。 此外， 同样因为依赖性问题， 大量临床及临 床试验数据显示现有BH3类似物对一些正常细胞， 如造血细胞， 尤其是血小板， 以及其他一 些正常上皮细胞， 也存在 毒性， 从而引起一些临床相关副反应， 进而限制了此类药物的临床 应用。说　明　书 1/10 页 3 CN 115105603 A 3