(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210944257.7 (22)申请日 2022.08.05 (71)申请人 中国科学院大学宁波华美医院 地址 315010 浙江省宁波市西北街 41号 (72)发明人 舒健峰　赵国芳　王晓芳　杨雪洁　 (74)专利代理 机构 杭州品众专利代理事务所 (特殊普通 合伙) 33459 专利代理师 苗小伟 (51)Int.Cl. A61K 31/496(2006.01) A61K 31/365(2006.01) A61K 31/7048(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 MDM2抑制剂RG7112联合依托泊苷在治疗肺 癌中的应用 (57)摘要 本发明公开了MDM2抑制剂RG7112联合依托 泊苷在治疗肺癌中的应用， 在临床和科研实践中 发现在VP ‑16刺激下， MDM2可以通过泛素化修饰 TOP2β促进 其降解， 并降低肺癌 细胞内TOP2 cc复 合物的水平， 最终导致肺癌细胞对VP ‑16产生耐 药性。 本发明证明了在VP ‑16刺激下TOP2β降解 新的机制， 并证明TOP2β降解是肺癌细胞对VP ‑ 16产生耐药性以及产生DNA损伤信号的主要原 因， 而且该过程主要由MDM2介导， 从而揭示通过 小分子RG7112抑制MDM2的功能可以提升肺癌细 胞内由VP ‑16介导产生的TOP2cc复合物的水平， 进而增强对肺癌细胞的杀伤效果并降低DNA损伤 信号， 最终提出MDM2的抑制剂RG7112和VP ‑16联 合制备肺癌治 疗药物的应用。 权利要求书1页 说明书8页 附图5页 CN 115089585 A 2022.09.23 CN 115089585 A 1.一种肺癌治疗药物的组合， 其特 征在于， 该组合包括MDM2的抑制剂RG71 12和VP‑16。 2.根据权利要求1所述的MDM2抑制剂RG7112联合依托泊苷在治疗肺癌中的应用， 其特 征在于， RG71 12用于靶向抑制MDM2， VP ‑16用于靶向TOP2β， 两者共同杀伤 肺癌细胞。 3.根据权利要求1所述的MDM2抑制剂RG7112联合依托泊苷在治疗肺癌中的应用， 其特 征在于， RG71 12通过抑制MDM2的功能， 抑制VP ‑16刺激下TOP2β 的泛素化降解。 4.根据权利要求1所述的MDM2抑制剂RG7112联合依托泊苷在治疗肺癌中的应用， 其特 征在于， RG7112抑制 VP‑16刺激下TOP2β 的降解后， 可以降低由TOP2β 降解所引起的DNA双链 断裂。 5.根据权利要求1所述的MDM2抑制剂RG71 12联合依托泊苷在治疗肺癌中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115089585 A 2MDM2抑制剂RG71 12联合依托泊苷在治疗肺癌中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药技术领域， 特别涉及 MDM2的抑制剂RG7112与靶向  DNA拓扑异 构酶Ⅱ的化疗药物 依托泊苷联合使用在肺癌治疗中的应用。 背景技术 [0002]目前， 我国肺癌的发病率和死亡率已跃居所有恶性肿瘤的首位。 根据国际癌症研 究机构的数据显示， 我国2020年新发的肺癌病例高达815563例， 死亡例数达714699例， 肺癌 导致的死亡人数比结肠癌、 前列腺癌和乳腺癌的死亡人数加 起来还要多。 虽然在科学界和 产业界不懈努力下， 肺癌治疗手段得到了迅猛 发展， 但是肺癌药物治疗的响应率仍然有限、 获得性耐药频发。 抗肿瘤化疗 药物比如： 依 托泊苷(VP ‑16)仍然是当前肺癌治疗最有效的药 物之一。 因此迫切需要寻找新的能够克服肿瘤耐药等的新策略， 从达 到更好的治疗效果。 [0003]DNA拓扑异构酶 Ⅱ(TOP2)是一种调节D NA拓扑结构的特殊酶类， 同时它也是多种抗 肿瘤药物的细胞内靶点。 比如： 广泛应用于肺癌、 睾丸癌等实体肿瘤治疗的依托泊苷(VP ‑ 16)； 被批准用于治疗霍奇金淋巴瘤、 儿童急性淋巴细胞白血病和一些脑癌的替尼泊苷(VM ‑ 26)等。 这类药物通过抑制TOP2的  DNA再连接活性， 增加并稳定TOP2 ‑DNA共价复合物 (TOP2cc)， 从而导致肿瘤细胞死亡， 因此也被称为TOP2毒药。 目前研究表明与DNA形成共价 复合物的  TOP2β 会被26S蛋白酶体降解， 从而暴露出隐藏在 TOP2cc复合物中的DNA双链断裂 (DSBs)， 触发DNA损伤 修复反应； 如果这些DSBs不能正确修复则会导致基因组的不稳定性以 及染色体重排。 临床上用这类药物治疗的患者， 常常会产生复发性的恶性肿瘤和心脏毒性 也正是因为这个原因。 同时TOP2β 降解也会导致肿瘤细胞内细胞毒性的TOP2cc复合物水平 下降而导致 耐药的产生。 因此， 迫切需要深入研究在 TOP2毒药刺激下TOP2β 降解的分子机制 以及阻断其降解的方式， 从而为降低这类药物的副作用、 提高治疗效果并拓展使用范围提 供新的策略。 [0004]MDM2—一种原癌蛋白， 通过直接抑制p53在细胞核内的转录活性或促进  p53在细 胞质中的降解， 对p53发挥负调控作用， 以及通过调控其它众多抑癌因子， 从而影响包括肺 癌在内的各种癌症的进展和化疗 药物的疗效。 目前MDM2  已成为非常热门的肿瘤 治疗靶点， 很多靶向MDM2的小分子抑制剂正在不断被研发出来， 比如： 作用于MDM2的RING结合域从而 抑制MDM2与p53等下游底物相互结合的RG7112。 目前RG7112正在I期临床试验用于治疗多种 固体肿瘤、 软组织肉瘤、 急性髓细胞性白血病 等； 因此， 全面了解MDM2调控的下游靶点和具 体的机制对于将这类潜在的肿瘤治疗药物推向临床并规避可能潜在的不良因素具有重要 意义。 发明内容 [0005]本发明的目的在 于提供MDM2抑制剂RG7112联合依托泊苷在治疗肺癌中的应用， 以 解决上述背景技 术中提出的问题。 [0006]为实现上述目的， 本 发明提供如下技术方案： 一种制备新的肺癌治疗药物的组合，说　明　书 1/8 页 3 CN 115089585 A 3