(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211165503.5 (22)申请日 2022.09.23 (71)申请人 成都金瑞基业 生物科技有限公司 地址 610000 四川省成 都市高新区益州大 道北段333号1栋4层404 号 (72)发明人 魏霞蔚　魏于全　 (74)专利代理 机构 成都虹桥专利事务所(普通 合伙) 51124 专利代理师 许泽伟 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 35/04(2006.01) A61P 37/04(2006.01) (54)发明名称 Pan-HER抑制剂在制备抗卵巢癌药物中的用 途 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及 Pan‑HER抑制剂在制备抗卵巢癌药物中的用途。 本发明目的是提供Pan ‑HER抑制剂、 Pan ‑HER抑制 剂与卵巢癌化疗 药物的组合物在制备治疗和/或 预防卵巢癌药物中的用途。 本发 明通过建立体内 外模型， 发现JRF 103单用或联合紫杉醇在卵巢癌 体内外实验中起良好的抗卵巢癌作用。 且与单药 相比， JRF 103联合紫杉醇在体内外实验中表现出 更明显的抗卵巢癌作用。 因此， Pan ‑HER抑制剂 JRF103单独或与紫杉醇联用具有成为卵巢癌新 型治疗药物的前 景。 权利要求书1页 说明书29页 附图27页 CN 115364225 A 2022.11.22 CN 115364225 A 1.Pan‑HER抑制剂在制备治疗和/或预防卵巢癌药物中的用途。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特 征是： 所述的药物满足以下至少一项： 所述药物抑制卵巢癌细胞的增殖和/或集 落形成； 所述的药物促进卵巢癌细胞凋亡， 引起凋亡相关蛋白表达量变化； 所述的药物诱 导卵巢癌细胞停滞于G1期， 和/或抑制卵巢癌细胞迁移； 所述的药物抑制卵巢癌细 胞HER家族相关蛋白的磷酸化及其下游相关蛋白STAT3、 AKT、 ERK的活化。 3.Pan‑HER抑制剂与卵巢癌化疗药的组合物在制备治疗和/或预防卵巢癌药物中的用 途。 4.根据权利要求3所述的用途， 其特征是： 所述组合物是分别或同时给药的Pan ‑HER抑 制剂与卵巢癌化疗药 联合用药物。 5.根据权利要求3所述的用途， 其特征是： 所述化疗药物包括： 蔥环类药物、 抗代谢类药 物、 抗有丝 分裂药物、 拓扑异构酶抑制剂、 铂类药物、 烷化剂； 进一步地， 所述化疗药包括： 环 磷酰胺、 柔红霉素、 阿霉素、 米托蒽醌、 甲氨蝶呤、 长春新碱、 长春地辛、 依 托泊苷、 替尼泊苷、 地塞米松、 顺铂、 卡铂、 奥沙利铂、 紫杉醇、 多西他赛、 吉西他滨中至少一种； 优选地， 所述化 疗药物为 紫杉醇。 6.根据权利要求3所述的用途， 其特征是： 所述药物抑制卵巢癌细胞集落形成， 诱导卵 巢癌细胞凋亡， 抑制卵巢癌细胞迁移。 7.根据权利要求3所述的用途， 其特征是： 所述药物降低M2型巨噬细胞、 MDSCs、 中性粒 细胞的比例。 8.根据权利要求3所述的用途， 其特 征是： 所述药物使DCs比例升高， 增强免疫。 9.根据权利要求1 ‑8任一项所述的用途， 其特征是： 所述的药物是以Pan ‑HER抑制剂或 Pan‑HER抑制剂与化疗药的组合物作为活性成分， 加入药学上可接受的辅料或者辅助性成 分制备而成的制剂； 进一 步地， 所述的制剂为口服制剂、 鼻腔给 药制剂或注射制剂。 10.根据权利要求1 ‑8任一项所述的用途， 其特征是： 所述Pan ‑HER抑制剂为式I所示化 合物、 其异构体或其药 学上可接受的盐， 权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115364225 A 2Pan‑HER抑制剂在制备抗卵巢癌药物中的用途 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及Pan ‑HER抑制剂在制备抗卵巢癌药物中 的用途。 背景技术 [0002]卵巢癌是常见的、 致死率最高的妇科恶性肿瘤。 卵巢癌患者早期通常无明显症状。 由于缺乏典型症状及早期诊断方法， 超过70％的卵巢癌患者在病情发展到三期或四期后才 被诊断出来， 且预后较差。 卵巢癌的标准化治疗为分期或缩瘤手术联合一线化疗 药物。 目前 卵巢癌的5年 生存率仅为 47.5％。 因此， 有必要探索新的治疗药物。 [0003]人表皮生长因子受体家族(EGFR或HER家族)近年来受到广泛关注。 HER家族由4种 酪氨酸激酶受体(Recep tor Tyrosine Kinases， RTKs)组成， 分别为EGF R/HER1、 HER2、 HER3、 HER4。 HER家族受体与配体结合后产生同源或异源二聚体， 与下游信号蛋白结合， 并激活下 游信号通路， 包括Ras ‑Raf‑MEK‑ERK信号通路、 PI3 K‑AKT‑mTOR信号通 路、 PLC‑γ1信号通路、 Src和STAT信号通路。 通过调控 下游信号通路， 控制细胞增殖、 分化、 细胞周期、 细胞迁移 等。 例如， 活化的E GFR酪氨酸激酶与下游信号蛋白结合， 激活了多种信号转导通路， 促进细胞增 殖和存活。 HER2通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制细胞凋亡。 激活的HER2也可通过上调 p53的表达， 促进细胞增殖、 分化、 诱导凋亡。 HER3的过表达与肿瘤耐药、 转移以及生长相关。 HER4有很好的抑制增殖、 促凋亡活性。 研究证明， HER家族的异常活化与各种类型的肿瘤密 切相关， 如乳 腺癌、 非小细胞肺癌、 结肠癌、 直肠癌以及胃癌等。 且在卵巢癌中约60％的上皮 性卵巢癌中EGFR/HER1过表达， EGFR/HER1的高表达与卵巢癌的高肿瘤分级与高细胞增殖指 数相关。 卵巢癌中HER2的高表达与短 的复发时间和低的总 生存率相关。 HER3的高表达与卵 巢癌患者低无病生存期相关， 可能是卵巢癌患者预后不良的独立标志物。 HER4的异常活化 与卵巢浆液性癌的化疗耐药和总生存时间缩短相关。 综上， HER家族的异常活化与卵巢癌的 发生发展密切相关， 故而可以作为卵巢癌中潜在的抗肿瘤靶点。 [0004]目前靶向HER家族的药物包括单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine   Kinase Inhibitors,TKIs)。 其中单克隆抗体靶向HER家族受体的胞外结构域， TKIs靶向与 HER家族胞内的酪氨酸激酶结构域。 单克隆抗体西妥昔单抗、 耐昔妥 珠单抗、 帕尼单抗、 曲妥 珠单抗分别靶向EGFR/HER1或HER2， 已被FDA批准用于多种 类型的实体肿瘤， 如晚期鳞状细 胞非小细胞肺癌。 小分子酪氨酸激酶抑制剂， 如吉非替尼、 厄洛替尼、 阿帕替尼、 来那替尼已 被FDA批准用于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌、 乳 腺癌、 HER2阳性的乳 腺癌中作为一线治疗 药物。 此外酪氨酸激酶抑制剂不仅包括靶向于单个HER家族成员的酪氨酸激酶抑制剂， 也包 括了双靶点酪氨酸激酶抑制剂和泛HER抑制剂(Pan ‑HER抑制剂)。 阿法替尼是第一个口服 Pan‑HER抑制剂， 其不可逆的靶向HER1、 HER2和HER4。 目前阿法替尼已被FDA 批准用于EGFR突 变阳性的非小细胞肺癌。 [0005]Pan‑HER抑制剂JRF103为如式I所示化合物， 在公开号为CN111630046A的专利文献 中有所报道。 但尚未见报道探究Pan ‑HER抑制剂JRF103单用、 与其他化疗 药联用时对卵巢癌说　明　书 1/29 页 3 CN 115364225 A 3