(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211350702.3 (22)申请日 2022.10.31 (71)申请人 重庆医科 大学国际体 外诊断研究院 地址 401331 重庆市沙坪坝区大 学城中路 61号兰苑L2-2栋 (72)发明人 陈婷梅　张典　 (74)专利代理 机构 上海光华专利事务所(普通 合伙) 31219 专利代理师 石欢欢 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) G01N 33/573(2006.01) (54)发明名称 PDK1 S53/55位点作为靶 标在制备乳腺癌治 疗药物中的应用 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体公开了 PDK1 S53/55位点作为靶标在制备乳腺癌治疗药 物中的应用。 本申请通过研究乳腺癌中促癌分子 PDK1核转位的机制， 发现PDK1  S53/55位点在介 导乳腺癌细胞PDK1核转位以及核内PDK1调节细 胞周期起着关键作用， 进一步地提出了通过靶向 这两个位点 设计乳腺癌治疗药物的方案， 为乳 腺 癌的靶向治 疗提供了新的策略。 权利要求书1页 说明书8页 附图10页 CN 115531545 A 2022.12.30 CN 115531545 A 1.PDK1 S53位点和/或S5 5位点作为靶标在制备乳腺癌治疗药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述乳腺癌治疗药物包括以下成分中的至 少一种： PDK1 S53位点抑制剂， P DK1 S55位点抑制剂； PDK1 S53位点敲除试剂， P DK1 S55位点敲除试剂。 3.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于： 所述抑制剂是通过抑制PDK1  S53位点或 S55位点的活性， 所述敲除试剂是通过敲除PDK1  S53位点或S55位点， 从而抑制PDK1入核， 抑 制乳腺癌细胞增殖， 促进乳腺癌细胞凋亡。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于： 所述抑制剂是通过抑制PDK1  S53位点或 S55位点的活性， 所述敲除试剂是通过敲除PDK1  S53位点或S55位点， 抑制PI3K ‑AKT信号通 路激活， 从而抑制P DK1入核， 抑制乳腺癌细胞增殖， 促进乳腺癌细胞凋亡。 5.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述乳腺癌治疗药物用于抑制乳腺癌发 生、 生长和转移。 6.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述乳腺癌治疗药物还含有药学上可接受 的辅料。 7.PI3K‑AKT信号通路抑制剂在制备乳腺癌治疗药物中的应用。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于： 所述PI3K ‑AKT信号通路抑制剂通过抑制 PI3K‑AKT信号通路激活， 从而抑制P DK1入核， 抑制乳腺癌细胞增殖， 促进乳腺癌细胞凋亡。 9.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于： 所述PI3K ‑AKT信号通路抑制剂选自 PDK1S53位点抑制 剂、 PDK1 S55位点抑制 剂、 PDK1 S53位点敲除试剂、 PDK1  S55位点敲除试 剂、 LY294002中的至少一种。 10.一种乳腺癌治疗药物， 其特 征在于， 所述药物包括以下成分中的至少一种： PDK1 S53位点抑制剂， P DK1 S55位点抑制剂； PDK1 S53位点敲除试剂， P DK1 S55位点敲除试剂； PI3K‑AKT信号通路抑制剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115531545 A 2PDK1 S53/55位点作为靶标在制备 乳腺癌治疗药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药技术领域， 特别是涉及PDK1  S53/55位点作为靶标在制备乳 腺癌治疗药物中的应用。 背景技术 [0002]针对乳腺癌表皮生长因子受体(epidermal  growth factor receptor,EGFR)的靶 向治疗， 应是多层次、 多维度的联合治疗策略许多上皮来源的肿瘤细胞， 如非小细胞肺癌、 乳腺癌、 肾癌、 卵巢癌等都存在EGFR的数量变异和结构变异， 前者是指EGFR的异常高表达， 如某些乳腺癌的细胞EGFR表达量可高达2 ×106/个(正常细胞表达量约为4～ 10×105/个)； EGFR结构变异主要指第19号外显子缺失和L858R变异， 即第858号亮氨基变成了精氨基。 这 两种异常均导致EGF R持续性激活， 启动多条下游信号通路， 如PI3K/AKT、 Ras ‑Raf‑MEK‑ERK、 JAK‑STAT和PLCγ信号通路， 从而调控肿瘤细胞的增殖、 分化和迁移。 因此EGFR是肿瘤靶向 治疗中最经典的靶点， 也是非常重要的生物标志 物。 [0003]EGFR属于HER家族(HER  family)成员， 该家族成员除E GFR(HER1/Erb B1)外， 还包括 ErbB2(HER2/neu)、 ErbB3(HER3)、 ErbB4(HER4)， 它们具有高度类似的结构及 功能， 其中HER2 最活跃、 知名度最高， 有研究表明， 当HER2存在时， 家族中其他成员总是优先与之结合形成 异源二聚体， 如EGFR/HER2异源二聚体在细胞膜上停留的时间比同源二聚体长， 不易被细胞 内吞降解， 可增强E GFR信号传导。 可见， HER受体家族成员之间的功能和活性是相互依赖的， 它们对肿瘤 细胞恶性表型的影响取决于 HER受体的共表达和交流对话。 [0004]目前针对EGFR的靶向治疗药物， 主要有抗体药物和酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine   kinase inhibitor,TKI)， 如西妥昔单抗(Cetuximab)、 帕尼单抗(Panitumumab)、 吉非替尼 (Gefitinib)、 厄洛替尼(Erlotinib)等， 但这些EGFR的靶向药物， 主要用于结直肠癌、 头颈 癌、 肺癌、 肾癌等， 而乳腺癌EGFR过表达的比例高达14％～91％， 却 鲜有针对乳腺癌的EGFR 的临床靶向药物。 [0005]目前， 乳腺癌临床治疗常用的靶向药物是曲妥珠单抗(Trastuzumab)、 拉帕替尼 (Lapatinib)， 前者是HER2的人源化单抗， 后 者是抑制HER2、 EGFR的TKI药物。 其中曲妥珠应 用最普遍、 战绩最辉煌， 它于1998年上市， 据报道此药可显著降低早期乳腺癌患者复发率 50％， 提高病人存活率30％； 但随着用药时间延长， 也出现副作用和耐药性， 其耐药机制 主 要为： 一方面， 乳 腺癌细胞过表达EGFR、 胰岛素样生长因子受体1等， 这些 受体可形成同源或 异源二聚体， “替代”HER2而激活下游信号通路； 另一方面， 乳腺癌细胞出现PI3K/AKT、 STAT3 等信号途径的结构性激活， 有研究表明， 10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物 (Phosphatase  and tensin homolog deleted on chromosome  ten， PTEN)是PI3K/AKT通 路 的负性调控因子， 减少PTEN表达可增加曲妥珠耐药的发生， PTEN缺陷的肿 瘤细胞对单抗的 反应性减低。 [0006]以上临床证据和研究数据表明： 乳腺癌治疗若单独使用靶向单抗药物或TKI， 临床 治疗效果并不理想， 因此在研发针对乳腺癌E GFR的靶向治疗策略时， 应该从多层次、 多维度说　明　书 1/8 页 3 CN 115531545 A 3