(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211032611.5 (22)申请日 2022.08.26 (71)申请人 长春亿诺科医药 科技有限责任公司 地址 130000 吉林省长 春市高新区锦湖大 路1357H号405A-2房间 (72)发明人 张领兵　张东旭　欧亮　徐波　 (74)专利代理 机构 北京精金石知识产权代理有 限公司 1 1470 专利代理师 杨佩佩 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) C12P 17/18(2006.01) C12P 41/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 R型酮咯酸的制备方法及其应用 (57)摘要 本发明提供了一种R型酮咯酸的制备方法及 其应用， 属于有机合成技术领域。 所述的制备方 法包括以下步骤： 步骤一、 酮咯酸的制备； 步骤 二、 R构型酮咯酸的拆 分， 所述的拆分为手性胺拆 分或酶拆分； 本申请以冰醋酸为反应溶剂， 不仅 清洁环保， 而且容易去除， 可以明显提高原料SM1 的转化， 从而提高酮咯酸的收率和纯度， 使得到 的酮咯酸收率最高可达到70％以上， 纯度达到 99％以上； 采用手性胺或酶对酮咯酸进行手性拆 分， 能够获得高纯度、 高收率的R型酮咯酸， 并且 得到的R型酮咯酸可 以预防化疗耐药性， 提高化 疗疗效和治愈率。 权利要求书3页 说明书10页 附图9页 CN 115181105 A 2022.10.14 CN 115181105 A 1.一种R型酮咯酸的制备 方法， 其特 征在于： 包括以下步骤： 步骤一、 酮咯酸的制备； 步骤二、 R构型酮咯酸的拆分： 所述的拆分为手性胺拆分或 酶拆分； 所述的手性胺拆分步骤为： 将酮咯酸和异丙醇加入反应釜中， 升温使酮咯酸溶解， 然后加入手性胺和晶种， 搅拌均 匀后滴加乙酸乙酯， 降温结晶， 过滤， 得到固体1和滤液， 将固体1加盐酸酸化， 过滤得到产 物 FP， 即R构型酮咯酸； 反应方程式为： 所述的酶拆分的步骤为： ①将酮咯酸和甲醇加入到反应釜中， 降温至 ‑5‑5℃， 加入SOCl2， 升温40‑50℃至反应完 全， 浓缩后加水 结晶， 过滤干燥得到产物D， 即酮咯酸甲酯； 反应方程式为： ②依次将产物D， 叔丁醇， buffer溶液以及酶加入到反应釜中， 反应并监测手性纯度； 反 应完成后过滤， 加甲基叔丁基醚和水洗涤， 然后分液、 浓缩有机相后再次分液， 收集有机相 并加入甲基叔丁基醚， 降温至 ‑5‑5℃， 加入异丙胺， 搅拌过滤， 将过滤得到的固体加入反应 釜中然后加水和4mo l/L盐酸水 溶液酸化， 过滤得到产物FP， 即R型酮咯酸； 反应方程式为： 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 步骤一所述的酮咯酸的制备， 包括以 下步骤： (1)将冰醋酸、 醋酸锰二水合物(三价)、 甲烷三羧酸三乙酯(SM2)、 2 ‑苯甲酰吡咯(SM1) 和醋酸钠加入反应釜中， 升温至反应完全， 降温向反应体系中加入甲基叔丁基醚， 过滤， 得 滤液； 向滤液中加入碳酸钾水溶液调节pH为4 ‑8， 分液收集有机相， 浓缩后重结晶， 过滤、 干 燥， 得产物 A， 即(5‑苯甲酰基 ‑1H‑吡咯‑2‑基)三乙酯甲酸 三乙酯； 反应方程式为：权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115181105 A 2(2)将1,2 ‑二氯乙烷、 产物A、 碳酸钾和四丁基溴化铵加入反应釜中， 升温至反应完全， 得含有产物B， 即5 ‑苯甲酰基 ‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯嗪‑1,1‑二羧酸二乙酯的混合液； 将含有产 物B的混合液过滤， 滤液转入反应釜中浓缩， 然后向反应釜中依次加入四氢呋喃溶液和氢氧 化钠溶液， 升温至 反应完全， 对产 物进行分液， 收集有机相， 向有机相中加入HCl的四氢呋喃 溶液调节pH为3， 浓缩， 向浓缩液中加入甲基叔丁基醚， 加水洗涤后 分液， 收集有机相， 脱色 后重结晶， 过 滤、 烘干， 得到产物C， 即酮咯酸； 反应方程式为： 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 手性胺拆分步骤中所述的异丙醇的加 入量与酮咯酸的质量比为 4.2:1‑8.0:1； 优选为 4.75:1。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 手性胺拆分步骤所述的升温温度为 50‑60℃， 优选为5 5℃。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 手性胺拆分步骤中所述的手性胺为脱 氢枞胺， (s) ‑1‑苯乙胺， (1S， 2S) ‑(+)‑1,2‑二氨基环己烷， L ‑(‑)‑肾上腺素， (R) –(+)‑1‑(1‑ 萘基)乙胺， 辛可宁中的一种； 优选为 辛可宁。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 手性胺拆分步骤中所述的酮咯酸与手 性胺的摩尔比为1:0.82 ‑1:1.73。 7.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 手性胺拆分步骤中所述的酮咯酸与晶 种的摩尔比为1:0.0 005‑1:0.05。 8.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 手性胺拆分步骤中所述的手性胺的加 入方式为分批加入， 具体加入方式为： 先加入与产物C摩尔比为0.52 ‑0.86:1的手性胺， 搅拌 使固体溶解， 再加入与产物C摩尔比为0.04 ‑0.17:1的手性胺， 再搅拌使固体溶解后加入与 产物C摩尔比为0.04 ‑0.17:1的手性胺， 再搅拌1h后加入与产物C摩尔比为0.04 ‑0.17:1的手 性胺， 最后经搅拌1.5 h后加入与产物C摩尔比为0.17 ‑0.35:1的手性胺。 9.根据权利要求8所述的制备 方法， 其特 征在于： 在加入第二批手性胺后加入晶种。 10.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 手性胺拆分步骤所述的乙酸乙酯的 加入量为与酮咯酸的质量比为5:1； 滴加完毕后在5 0‑60℃条件下继续搅拌6 ‑12h。 11.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 手性胺拆分步骤所述的降温为降至 15℃。 12.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 酶拆分步骤中所述的酶为Novozym  权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115181105 A 3