(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210960681.0 (22)申请日 2022.08.10 (71)申请人 山东大学 地址 250012 山东省济南市历下区文化西 路44号 (72)发明人 沈涛　杨康　王小宁　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 专利代理师 张晓鹏 (51)Int.Cl. A61K 31/365(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01)A61P 37/02(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 8/49(2006.01) A61Q 19/00(2006.01) A23L 33/10(2016.01) (54)发明名称 SphaeropsidinA在制备预防或治疗炎症诱 发疾病药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了在制备预防或治疗炎症诱发 疾病药物中的应用。 所述sphaeropsidin  A的化 学式为： Sphaeropsidin   A是一种强效NF ‑κB信号通路和NLRP3炎症小体 抑制剂， 其能够抑制NF ‑κB信号通路转录和激 活， 抑制其转位入核， 下调炎症蛋白iNOS和COX ‑2 的表达； 还是NLRP3炎症小体的广谱抑制剂， 能够 降低炎症因子IL ‑1β和Caspase ‑1的蛋白水平和 mRNA水平； 同时， 其在体内能够有效抑制炎症反 应， 进而减缓肺部炎症发病进程； 还可 以干预体 内炎症， 是治疗炎症反应相关疾病的有效化合 物， 为治疗炎症相关疾病创新药物的研发提供了先导化合物或候选药物。 权利要求书1页 说明书10页 附图8页 CN 115192569 A 2022.10.18 CN 115192569 A 1.Sphaeropsidin  A在制备预防或治疗炎症诱发疾病药物中的应用， 其特征是， 所述 sphaeropsidi n A的化学结构为： 2.如权利要求1所述的应用， 其特征是， 所述炎症诱发疾病为肺部炎症疾病、 慢性阻塞 性肺疾病 、 自身免疫性疾病 、 动脉粥样硬化疾病或肿瘤疾病。 3.Sphaeropsidin  A在保健品或化妆品中的应用， 其特征是， 所述化妆品为面膜、 护肤 霜、 护肤膏、 护肤水、 护肤粉或护肤凝胶。 4.一种药物组合物， 其特征是， 所述药物组合物包括sphaeropsidin  A和/或其药学上 可接受的盐； 优选的， 所述药 学上可接受的盐为硫酸盐、 磷酸盐、 盐酸盐或为复合物的形式。 5.一种药剂， 其特征是， 所述药剂包括sphaeropsidin  A或权利要求4所述的药物组合 物及药学上可接受的辅料； 优选的， 所述药剂为胶囊剂、 片剂、 凝胶剂、 散剂、 颗粒剂、 注射剂、 口服液、 酒剂、 丸剂、 合剂或酊剂。 6.如权利要求5所述的药剂， 其特征是， 所述片剂的辅料包括淀粉、 糊精、 羧甲基纤维素 钠及硬脂酸镁； 优选的， 所述片剂的制备方法为： 将 sphaeropsidin  A或权利要求4所述的药物组合物、 淀粉及糊精混合后过筛， 再加入羧甲基纤维素钠制粒， 然后加入硬脂酸镁混合后压片即得 片剂； 进一步优选的， sphaeropsidi n A、 淀粉及糊精质量比为1～ 2:2～3:2～3。 或， 所述凝胶剂的辅料包括 卡波姆及聚山梨醇； 优选的， 所述凝胶剂的制备方法为： 将卡波姆和聚山梨醇加入至水中混合均匀， 再加入 sphaeropsidi n A或权利要求 4所述的药物组合物， 混合均匀即得凝胶剂； 进一步优选的， sphaeropsidi n A、 卡波姆和聚山梨醇的质量比为2 ～3:3～4:1～ 2。 7.权利要求4所述的药物组合物或权利要求5 ‑6任一项所述的药剂在制备预防或治疗 炎症诱发疾病药物中的应用。 8.如权利要求7所述的应用， 其特征是， 所述炎症诱发疾病为肺部炎症疾病、 慢性阻塞 性肺疾病 、 自身免疫性疾病 、 动脉粥样硬化疾病或肿瘤疾病。 9.一种化妆品， 其特 征是， 所述化妆品包括sphaeropsidi n A及化妆品原料。 10.如权利要求9所述的化妆品， 其特征是， 所述化妆品为面膜、 护肤霜、 护肤膏、 护肤 水、 护肤粉或护肤凝胶。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115192569 A 2Sphaeropsidin A在制备预防或治疗炎症诱发疾病药物中的 应用 技术领域 [0001]本发明属于医药领域 ， 涉及异海松烷类二萜化合物的应用， 具体涉及   sphaeropsidi n A在制备预防或治疗炎症诱发疾病药物中的应用。 背景技术 [0002]临床资料显示， COVID ‑19引起的免疫反应和 严重的“细胞因子风暴 ”， 出现无法控 制的炎症反应， 释放过量炎症因子。 当多种外源性污染物进入机体后， 会激活巨噬细胞和中 性粒细胞诱导炎症核 因子(Nuclear  factor， NF) ‑κB和NLRP3(NOD ‑like receptor  3)炎症 小体活化， 引起下游炎症因子TNF ‑α、 Caspase ‑1和IL‑1β 大量产生， 导致DNA损伤和细胞焦 亡， 从而诱 发一系列严重疾病， 如肺部炎症疾病、 慢性阻塞性肺疾病、 自身免疫性疾病、 动脉 粥样硬化疾病或肿瘤疾病等。 [0003]NLRP3炎症小体和NF ‑κB信号通路均为炎症反应相关的关键通路， 是研 发干预肺部 炎症疾病的优良药物靶点。 当细胞受到NLRP3激动剂损伤物刺激时， 会使NLRP3炎症小体自 组装， 使Pro ‑caspase‑1自切割并产生活化的  Caspase‑1。 活化的C aspase‑1一方面会促进 生成一系列IL ‑1β、 IL‑18炎症因子， 另一方面导致细胞发生焦亡——近年来发现的一种新 的程序性细胞死亡方式， 伴随着 Caspase‑1、 4、 11炎症因子和GSDMD炎症蛋白的产生， 与动脉 粥样硬化性疾病、 神经系统相关疾病和 一些感染性疾病的发生息息相关， 抑制细胞发生焦 亡也是临床防治和新药物发现的新思路。 IκB结合并沉默NF ‑κB稳定存在细胞质中， 当细胞 受到外部刺激时， 会致IκB蛋白磷酸化， NF ‑κB转位入胞核中诱导下游炎症 蛋白一氧化氮合 酶(iNOS)、 环氧合酶(COX ‑2)的生成。 NF ‑κB 是调节细胞炎症反应的重要转录因子， 通过与κ B序列结合， 调控炎症相关基因的表达。 因此， 抑制NF ‑κB和NLRP3炎症小体调控的炎症反应， 是治疗炎症反应相关疾病的有效策略。 [0004]天然产物是新药先导分子和创新药物的主要来源， 据统计在过去40年世界范围内 获批的新药中， 约50％与天然产物相关。 天然药物在自然界含量比较低， 但是具有结构新 颖， 类型多样， 机制独特， 活性显著的优点。 二萜是一类具有重要生物活性的天然产 物， 例如 银杏内酯、 紫杉醇、 雷公藤素等。 其中海松烷型二萜因其独特的结构、 显著的抗炎、 抗菌、 抗 病毒等药理功能， 备受关注。 Sphaeropsidin  A是海松烷型二萜中的一种， 目前文献已报道 的sphaeropsidin A生物活性仅有抗癌， 抗菌， 抗细胞耐药性等， 并未有文献在炎症方面进 行报道。 发明内容 [0005]为了解决现有技术的不足， 本发明的目的是提供sphaeropsidin  A在制备预防或 治疗炎症诱发疾病药物、 保健品或化妆品中的应用。 本发明研究发现了  sphaeropsidin  A 通过调控NF ‑κB和NLRP3炎症小体， 抑制肺部炎症的作用机制， 建立了小鼠脂多糖(LPS)雾化 给药的肺炎模型并用其首次确证了sphaeropsidin A干 预肺炎的有效性， sphaeropsidin  A说　明　书 1/10 页 3 CN 115192569 A 3