(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210904637.8 (22)申请日 2022.07.29 (71)申请人 武汉大学 地址 430072 湖北省武汉市武昌区珞珈山 武汉大学 (72)发明人 王春江　董秀琴　易智远　 (74)专利代理 机构 武汉科皓知识产权代理事务 所(特殊普通 合伙) 42222 专利代理师 兰岚 (51)Int.Cl. C07C 67/00(2006.01) C07C 69/78(2006.01) C07C 69/92(2006.01) C07D 213/79(2006.01) C07D 213/803(2006.01) C07D 307/68(2006.01) C07D 333/38(2006.01) C07C 69/75(2006.01) C07C 69/145(2006.01) C07C 69/743(2006.01) C07C 69/24(2006.01) C07C 69/734(2006.01)C07C 69/73(2006.01) C07C 231/12(2006.01) C07C 235/28(2006.01) C07C 315/04(2006.01) C07C 317/18(2006.01) C07C 317/22(2006.01) C07C 201/12(2006.01) C07C 205/28(2006.01) C07D 213/30(2006.01) C07D 213/61(2006.01) C07D 241/12(2006.01) C07D 239/26(2006.01) C07D 215/14(2006.01) C07D 263/56(2006.01) C07D 235/12(2006.01) C07D 277/24(2006.01) C07D 277/64(2006.01) C07C 233/20(2006.01) C07D 307/33(2006.01) C07D 211/86(2006.01) A61P 25/24(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 β-官能团化手性高烯丙醇衍生物及其制备 方法与应用 (57)摘要 本发明提供一种β ‑官能团化手性高烯丙醇 衍生物的制备方法， 包括以下步骤： 在惰性气体 保护下， 在溶剂中加入底物1、 底物2、 铱催化剂、 0.01～10当量的碱， 于在 ‑20～110℃反应0.1～ 96小时， 即得到β ‑官能团化手性高烯丙醇衍生 物。 本发明还提供β ‑官能团化手性高烯丙醇衍 生物在合成Taniguchi  lactone或cytisine合成 前体中的应用。 本发明提供的制备方法合成简 单、 成本低、 产率高， 且反应目标化合物对映选择 性好。 该制备方法能够容忍非常多类型的底物， 包含多种重要官能团， 包括药物 化学中重要的杂环类底物， 能够轻易转化成其他有用基团。 制得 的β‑官能团化手性高烯丙醇衍生物在制备具有 β‑官能团化高烯丙醇结构单元的抗抑郁类药 物、 抗肿瘤类药物或天然产物中， 具有广阔的推 广及应用前 景。 权利要求书2页 说明书28页 CN 115093323 A 2022.09.23 CN 115093323 A 1.一种β‑官能团化手性高烯丙醇衍 生物的制备 方法， 包括以下步骤： 在惰性气体保护下， 向溶剂中加入底物1、 底物2、 铱催化剂、 0.01～10当量的碱， 于在 ‑ 20～110℃反应0.1～ 96小时， 即得到β ‑官能团化手性高烯丙醇衍 生物， 反应式如下： 其中， R1为取代或未 取代的芳基、 取代或未 取代的杂芳基、 烷基中的一种； R2为硝基、 羰基、 磺酰基、 取代的磺酰胺基、 亚磺酰基、 取代的亚磺酰胺基、 酯基、 取代的 酰胺基、 取代或未 取代的杂芳基中的一种； R3为H或F； *表示手性 碳原子的位置 。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述β ‑官能团化手性高烯丙醇衍生物 中， R2为酯基、 取代的酰胺基、 取代或未取代的杂芳基中的一种， R3为H， 所述制备方法还包 括： 对反应体系内的底物1的含量进行监测， 当所述底物1完全转化后， 向反应体系内加入 四丁基氟化铵， 并于25～60℃继续反应0.1～96小时； 所述四丁基 氟化铵的用量为底物1的2 ～20当量。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述底物1的浓度范围为0.001～ 3.0M， 所述底物1与底物2的摩尔比为1:2～10； 所述铱催化剂的用量为底物1的0.0001～ 10mol％。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述碱选自醇的碱金属盐、 胺的碱金 属盐、 碱金属碳 酸盐、 碱金属氢 氧化物或有机 碱中的任一种。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 叔 丁醇、 仲丁醇、 乙酸乙酯、 乙酸异丁酯、 乙酸异丙酯、 正己烷、 环己烷、 正庚烷、 丙酮、 丁酮、 乙 醚、 甲基叔丁基醚、 甲基环戊基醚、 甲基四氢 呋喃、 四氢 呋喃、 乙腈、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 1, 2‑二氯乙烷、 二甲亚砜、 N,N ‑二甲基甲酰胺、 N,N ‑二甲基乙酰胺、 甲苯和二氧六环 中的一种 或多种的组合。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述铱催化剂包括铱络合物， 所述铱 络合物的制备方法包括： 在20℃条件， 将金属铱盐和 手性配体L以1:2摩尔比溶于四氢 呋喃 中， 反应0.5～1小 时， 加入2个当量的高氯酸银置换阴离子， 随后加入4个当量的4 ‑乙烯基‑ 1,3‑二氧环戊 ‑2‑酮， 20℃反应20小时， 将产物通过柱层析分离得到铱络合物。 7.根据权利要 求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述金属铱盐选自[Ir(COD)Cl]2或[Ir (DBCOT)Cl]2；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115093323 A 2所述手性配 体L的结构式选自 8.一种Tan iguchi lactone的制备 方法， 其特 征在于， 将权利要求2所述的β ‑官能团化手性高烯丙醇衍生物置于浓硫酸中于50～110℃的条 件下加热， 所述β ‑官能团化手性高烯丙醇衍生物中， R1选自取代或未取代的芳基、 取代或未 取代的杂芳基、 烷基中的一种、 R2为酯基或酰胺基， R3为H； 得到Tani guchi lactone， 反应式 如下： 9.一种cytisi ne合成前体的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： S1、 将权利 要求1所述的β ‑官能团化手性 高烯丙醇衍生物在醋酸中加热， 所述β ‑官能团 化手性高烯丙醇衍生物I中， R1选自取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基、 烷基中 的一种， R3为H， R2为硝基； 加入锌粉， 还原得到伯胺； 将所述伯胺在二氯甲烷与三乙胺的存在 下与丙烯酰氯反应得到酰胺， 反应式如下： S2、 将步骤S1制得的酰胺在氢氧化钠中水解得到伯醇； 将所述伯醇在氢氧化钠的作用 下， 与溴化 苄反应得到苄基取代的丙烯酰胺， 反应式如下： S3、 将步骤S2制得的苄基取代的丙烯酰胺在GrubbsII催化剂的存在下， 在二氯甲烷中 加热反应， 反应得到 cytisine合成前体环状丙烯酰胺， 反应式如下： 10.根据权利要求1 ‑7中任一项所述的制备方法制得的β ‑官能团化手性高烯丙醇衍生 物、 或根据权利要求8所述的制备方法制得的Taniguchi  lactone、 或根据权利要求9所述的 制备方法制得的cytisi ne合成前体在制备抗抑郁类药物、 抗肿瘤类药物中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115093323 A 3