(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210953698.3 (22)申请日 2022.08.10 (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 (72)发明人 韩进松　崔文禹　赵若熙　韩路路　 刘宇航　张文慧　缪顺童　 (74)专利代理 机构 南京正联知识产权代理有限 公司 32243 专利代理师 卢霞 (51)Int.Cl. C07D 409/14(2006.01) C07D 405/14(2006.01) C07D 401/14(2006.01) C07D 401/04(2006.01)C07D 417/14(2006.01) C07D 413/14(2006.01) A61K 31/444(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61K 31/497(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 31/12(2006.01) (54)发明名称 一种(杂)芳基酰胺类化 合物 (57)摘要 本发明属于医药化学领域， 涉及式I所示的 一类能抑制Abel son蛋白(Abl1)、 Abelson相关蛋 白(Abl2)和相关的嵌合蛋白质、 特别是Bcr ‑Abl1 的酪氨酸激酶酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物 或其药学上可接受的立体异构体、 或其晶型、 药 学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物， 以及这些 化合物的制备方法、 含有这些化合物的药物组合 物， 和这些化合物或组合物在药物制备中的应 用。 本发明的化合物具有更好的Bcr ‑Abl激酶抑 制活性和药效学性能， 可用于在受试者中治疗 和/或预防Bcr ‑Abl导致的疾病。 权利要求书8页 说明书34页 CN 115109048 A 2022.09.27 CN 115109048 A 1.一种如式I所示的化 合物： 或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂合物或水合物， 其中： Y选自CH或N； R1独立地选自氢、 卤素、 腈基、 羟基， 可以为单、 双或多取代； R2选自‑CF2‑Y1； Y1选自氢、 氯、 氟、 甲基、 二氟甲基和三氟甲基； Z选自化学键、 O和S(O)0‑2； 或者‑Z‑R2一起表示‑SF5； Het是吡咯烷基； 其中所述吡咯烷基 被1个或多个Ra基团取代； Ra选自氢、 羟基、 甲基、 卤素、 甲氧基、 羟基 ‑甲基、 氨基、 甲基 ‑氨基、 氨基 ‑甲基、 三氟甲 基、 氰基和氨基 ‑羰基； Link为脲、 硫脲、 R3为 其中X1‑X9独立地选自CRc或N， 且X6， X7， X8和X9中的一个为母核连接的C原子， X10选自O、 S 或NRb， X11选自O、 S、 NRb或C(Rc)2； m为0、 1、 2、 3或4； n为0、 1、 2、 3、 4、 5、 6或7； Rb独立地选自氢、 乙酰基、 C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基； R和Rc独立地选自氢、 卤素、 腈基、 硝基、 羟基、 醛基、 羧基、 乙酰胺基、 乙氧羰基、 氨基酰 基、‑NH2、‑NHC1‑6烷基、‑N(C1‑6烷基)2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟基代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C1‑6卤代烷氧基、 C3‑7杂环烷基、 C6‑10芳基或C5‑10杂芳基； 或者相同原子或相邻原子上的两个R基团可以一起形成C3‑7环烷基、 C3‑7杂环烷基、 C6‑10 芳基或C5‑10杂芳基； 所述的卤素为F， Cl， 或Br。 2.根据权利要求1所述的化 合物， 其具有式(I I)： 或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂合物或水合物， 其中： R1独立地选自氢、 卤素、 腈基、 羟基， 可以为单、 双或多取代； Ra独立地选自氢、 羟基、 卤素、 腈基、 羧基， 可以为单、 双或多取代；权　利　要　求　书 1/8 页 2 CN 115109048 A 2Link为脲、 硫脲、 R3为 其中X1‑X9独立地选自CRc或N， 且X6,X7,X8和X9中的一个为母核连接的C原子， X10选自O、 S 或NRb， X11选自O、 S、 NRb或C(Rc)2； m为0、 1、 2、 3或4； n为0、 1、 2、 3、 4、 5、 6或7； Rb独立地选自氢、 乙酰基、 C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基； R和Rc独立地选自氢、 卤素、 腈基、 硝基、 羟基、 醛基、 羧基、 乙酰胺基、 乙氧羰基、 氨基酰 基、‑NH2、‑NHC1‑6烷基、‑N(C1‑6烷基)2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6羟基代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C1‑6卤代烷氧基、 C3‑7杂环烷基、 C6‑10芳基或C5‑10杂芳基； 在或者相同原子或相邻原子上的两个R基团可以一起形成C3‑7环烷基、 C3‑7杂环烷基、 C6‑10芳基或C5‑10杂芳基； 所述的卤素为F， Cl， 或Br。 3.根据权利要求2所述的化 合物， 其中： 所述R1独立地选自氢和卤素； Ra独立地选自氢和羟基； Link为脲、 硫脲、 Rb独立地选自氢、 乙酰基、 C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基； R和Rc独立地选自氢、 卤素、 腈基、 硝基、 羟基、 醛基、 羧基、 乙酰胺基、 乙氧羰基、 氨基酰 基、‑NH2、‑NHC1‑3烷基、‑N(C1‑3烷基)2、 C1‑3烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3羟基代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3烷硫基、 C1‑3卤代烷氧基、 C3‑7杂环烷基、 C6‑10芳基或C5‑10杂芳基； 或者相同原子或相邻原子上的两个R基团可以一起形成C3‑7环烷基、 C3‑7杂环烷基、 C6‑10 芳基或C5‑10杂芳基。 4.根据权利要求1所述的化 合物， 其具有式(I II)： 或其药学上可接受的盐、 立体异构体、 溶剂合物或水合物， 其中： Ra独立地选自氢和羟基； Link为脲、 硫脲、 R3选自任选被一个、 两个或三个R取代的以下基团：权　利　要　求　书 2/8 页 3 CN 115109048 A 3