(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210845286.8 (22)申请日 2022.07.19 (71)申请人 杭州庆正鸿科技有限公司 地址 310000 浙江省杭州市余杭区仓前街 道龙潭路20号 4幢524室 (72)发明人 安诺·穆罕默德·阿瓦达塞 德·艾 哈迈德　 张口天　张咪　王晓　王盼攀　 吴艳玲　张文　 (74)专利代理 机构 杭州浙科专利事务所(普通 合伙) 33213 专利代理师 龚如朝 (51)Int.Cl. C07D 401/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种1,8萘酰亚胺衍生物及其制备方法与应 用 (57)摘要 本发明公开了一种1,8萘酰亚胺 衍生物及其 制备方法与应用。 本发明以4 ‑溴‑1,8‑萘酐为起 始原料， 与5 ‑取代苯并三唑进行亲核取代反应， 得到中间体a ‑c； 中间体a ‑c与3种不同的二胺化 合物反应形成萘酰亚胺， 得到式( Ⅰ)所示的目标 产物1a‑3c。 其中： R1为氢、 氟或氯； R2为 二甲氨基、 二乙醇氨基或哌嗪基。 本发明所有目 标化合物经过CC K‑8实验技术评价其不同肿瘤细 胞的细胞毒 性， 并将活性较好的化合物3a用于与 人类B淋巴细胞瘤 ‑2原癌基因(Bcl ‑2)DNA序列作 用的研究。 此类化合物能够很好地作用于人类原 癌基因Bcl ‑2Pu39DNA富含鸟嘌呤G的序列， 能够 稳定Bcl‑2G‑四链体结构。 这项发明对发现新的抗肿瘤小分子药物， 尤其为1,8萘酰亚胺衍生物 靶向Bcl‑2的临床药物研发提供了方向。 权利要求书2页 说明书20页 附图5页 CN 115385890 A 2022.11.25 CN 115385890 A 1.一种1,8萘酰 亚胺衍生物， 其特 征在于结构通式如式( Ⅰ)所示： 其中： R1为氢、 氟或氯； R2为二甲氨基、 二乙醇氨基或哌嗪基。 2.如权利要求1所述的一种1,8萘酰亚胺衍生物的制备方法， 其特征在于包括如下步 骤： 1)以5‑取代苯并三氮唑与4 ‑溴‑1,8‑萘酐为反应原料， 在碘化钾为催化剂、 碳酸钾为碱 存在的条件下于有机溶剂中进行反应， 生成中间体a ‑c； 2)将步骤1)得到的中间体a ‑c溶于低级醇溶剂， 加入N,N ‑二甲基‑1,3‑丙二胺、 N ‑(3‑氨 基丙基)二乙醇胺或者N ‑(3‑氨基丙基)哌嗪， 然后加热至70～80℃进行反应， TLC检测反应 进程， 反应结束后旋蒸除去低级醇溶剂， 然后进 行柱层析纯化得到目标化合物1,8萘酰亚胺 衍生物， 其结构式如1 ‑3a、 1‑3b、 1‑3c中的其中一种； 反应式如下： 3.如权利要求2所述的一种1,8萘酰亚胺衍生物的制备方法， 其特征在于步骤1)中反应 是在90～120℃下进行回流搅拌反应， 反应时间为10～15h； 其中， 反应温度优选为100℃， 反 应时间优选为12h 。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115385890 A 24.如权利要求2所述的一种1,8萘酰亚胺衍生物的制备方法， 其特征在于步骤1)中， 4 ‑ 溴‑1,8‑萘酐与5‑取代苯并三氮唑、 碘化钾和碳酸钾投料摩尔比为1:0.5～2:0.2～0.8:1～ 2， 优选为1： 1： 0.5： 1.5； 所述有机溶剂为N,N ‑二甲基甲酰胺， 4 ‑溴‑1,8‑萘酐在有机溶剂中 的浓度为0.0 5～0.2mo l/L， 优选为0.1mo l/L。 5.如权利要求2所述的一种1,8萘酰亚胺衍生物的制备方法， 其特征在于步骤2)中， 所 述低级醇溶剂为乙醇， 中间体a ‑c在低级醇溶剂中的浓度为0.05～0.2mol/L， 优选为 0.1mol/L； 中间体a ‑c与N,N‑二甲基‑1,3‑丙二胺、 N ‑(3‑氨基丙基)二乙醇胺或者N ‑(3‑氨基 丙基)哌嗪 的投料摩尔比为1:0.5～ 2， 优选为1： 1。 6.如权利要求2所述的一种1,8萘酰亚胺衍生物的制备方法， 其特征在于步骤2)中， 柱 层析纯化所用的洗脱剂为体积比20～100:1的二氯甲烷 ‑甲醇混合液， 二氯甲烷与甲醇体积 比优选为5 0:1。 7.如权利要求1所述的一种1,8萘酰 亚胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。 8.如权利要求7所述的一种1,8萘酰亚胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用， 其特征在 于所述1,8萘酰 亚胺衍生物靶向抑制人类B淋巴细胞瘤 ‑2原癌基因。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115385890 A 3