(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211232042.9 (22)申请日 2022.10.10 (71)申请人 四川大学华西医院 地址 610000 四川省成 都市武侯区国学巷 37号 (72)发明人 王贯　陈亿　王傲雪　潘小利　 李舒童　 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种1， 4-二取代吲哚类化合物的制备及其 抗肿瘤应用 (57)摘要 本发明属于抗肿瘤药学技术领域， 尤其涉及 一种用于抑制CDK 12的1， 4‑二取代吲哚类化合物 及制备方法及应用， 作为靶向CDK12的1， 4 ‑二取 代吲哚类化合物， 包括如下所示的化合物或其药 学上可接受的盐。 本发明的化合物或其药学上可 接受的盐， 具有抑制CKD12的活性， 可以作为 CDK12的抑制剂， 具有 抗结直肠癌的活性， 能有效 的抑制相应肿瘤细胞的生长 。 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 115521290 A 2022.12.27 CN 115521290 A 1.一种用于抑制CDK12的1， 4 ‑二取代吲哚类化合物， 其特征在于： 提供如 下所示的化合 物结构通式或其药 学上可接受的盐： 2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于： 结构式如式I所 示。 3.权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗结直肠癌药物 中的用途。 4.根据权利要求3所述的用途， 其特征在于： 所述抗肿瘤药物为靶向CDK12的抑制剂类 药物。 5.根据权利要求 4所述的用途， 其特 征在于： 所述 抗肿瘤药物为治疗结直肠癌的药物。 6.一种药物组合物， 其特征在于： 它是包含有效剂量的权利要求1～2任一项所述的化 合物或其药 学上可接受的盐的制剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115521290 A 2一种1， 4‑二取代吲哚类化合物的制备及其抗肿瘤应用 技术领域 [0001]本发明属于抗肿瘤药学技术领域， 尤其涉及一种用于抑制CDK12的1， 4 ‑二取代吲 哚类化合物及制备 方法及应用。 背景技术 [0002]DNA损伤修复(DNA  damage repair， DDR)缺陷是癌症病理学的一种核心特征。 它主 要分为单链修复和双链修复。 CDK12与DNA损伤修复相关， 在维持基因组稳定性的过程中具 有重要作用。 其可以参与多种 生物学过程， 在转录调控、 mRNA剪接、 DNA损伤修复、 细胞生长 和分化、 调控表观遗传修饰、 维持基因组稳定等多种细胞进程中发挥重要作用。 目前已在多 种实体瘤中检测到 CDK12基因的体细胞变异， 如结直肠癌、 前列腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌等。 [0003]近十年已报道了具有不同化学结构的CDK12小分子抑制剂， 并有一些成功进入临 床试验阶段。 近期研究表明， CDK 12小分子抑制剂与PARP1、 CHK、 MYC或EWS/FLI抑制剂联用能 诱导癌细胞合成致死。 综上， 无论是单独治疗还是联合治疗， CDK12都是一个有前途的癌症 治疗靶点。 本发明设计并合成了一种靶向CDK12的1， 4 ‑二取代吲哚类抑制剂。 该抑制剂对 CDK12具有良好的抑制效果， 并在相应肿瘤 细胞中表现出良好的抗增殖活性。 发明内容 [0004]为了解决以上技术问题， 本发明提供一种用于抑制CDK12的1， 4 ‑二取代吲哚类化 合物及制备方法及应用， 作为靶向CDK12的1， 4 ‑二取代吲哚类抑制剂。 在CDK12异常表达的 结直肠癌细胞中表现出良好的抗增殖活性， [0005]本发明提供如下 所示的化 合物或其药 学上可接受的盐： [0006] [0007]本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗结直肠癌药物中的用 途。 [0008]进一步的， 所述 抗肿瘤药物优选为靶向CDK12的抑制剂类药物。 [0009]所述抗肿瘤药物优选为 抗肿瘤的药物， 所对应的肿瘤为结直肠癌。 [0010]本发明制备的化合物或其药学上可接受的盐， 可以作为靶向CDK12的抑制剂， 具有 抗结直肠癌活性， 能有效的抑制 相应结直肠癌细胞的生长 。说　明　书 1/4 页 3 CN 115521290 A 3