(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210921655.7 (22)申请日 2022.08.02 (71)申请人 山东大学 地址 250199 山东省济南市历城区山大南 路27号 (72)发明人 沈月毛　徐广森　鲁春华　 (74)专利代理 机构 济南金迪知识产权代理有限 公司 37219 专利代理师 孙振家 (51)Int.Cl. C07C 233/29(2006.01) C07C 231/12(2006.01) A61K 31/167(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种2-苯基萘衍 生物及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明涉及一种2 ‑苯基萘衍生物及其制备 方法与应用。 所述2 ‑苯基萘衍生物为FL ‑2和FL‑ 3。 本发明还提供了2 ‑苯基萘衍生物FL ‑2和FL‑3 的制备方法， 以及该2 ‑苯基萘衍生物在制备拓扑 异构酶II催化型抑制剂、 抗肿瘤药物中的应用。 本发明首次报道了2 ‑苯基萘衍生物衍生物在制 备TopoIIα催化型抑制剂中的应用。 本发明提供 的2‑苯基萘衍生物FL ‑2和FL‑3具有很强的拓扑 异构酶II抑制活性， 并表现一定的拓扑异构酶II α亚型选择性。 在细胞水平上， 通过抑制拓扑异 构酶II的表达， 能够显著抑制肿瘤细胞增殖， 可 以作为拓扑异构酶II催化型抑制剂应用在抗肿 瘤药物的开发中。 权利要求书1页 说明书7页 附图2页 CN 115260052 A 2022.11.01 CN 115260052 A 1.一种2‑苯基萘衍 生物， 其特 征在于， 其 化学结构式如式(I)或式(I I)所示： 2.权利要求1所述的2 ‑苯基萘衍 生物的制备 方法， 其特 征在于， 包括 步骤如下： (1)在惰性气体保护下， 将2 ‑溴‑6‑甲氧基萘、 4 ‑(N‑Boc‑氨基)苯硼酸、 碳酸铯和PdCl2 (dppf)CH2Cl2分散在1,4 ‑二氧六环中， 在80～10 0℃下经Suzuki反应4～6 h， 得到中间体1； (2)将中间体1溶解于氯化氢饱和乙酸乙酯溶液中， 在35～45℃下反应3～12h脱去保护 基， 得到中间体2； (3)将中间体2溶解于乙腈中， 然后分别加入肉桂酰氯和氢化肉桂酰氯， 在20～30℃下 反应20～40mi n， 分别得到中间体fl2和fl3； (4)将中间体fl2和fl3分别溶解于二氯甲烷中， 加入三溴化硼在10～20℃下经脱甲基 反应反应6～10 h， 得到2‑苯基萘衍 生物FL‑2和FL‑3。 3.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1 )中， 所述2 ‑溴‑6‑甲氧基萘、 4 ‑ (N‑Boc‑氨基)苯硼酸、 碳 酸铯、 PdCl2(dppf)CH2Cl2的摩尔比为1： 1.2： 2.5： 0.0 5。 4.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述2 ‑溴‑6‑甲氧基萘和1, 4‑二氧六环的质量体积比为0.23： (20～3 0)， 单位为g/mL。 5.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 所述中间体1和氯化氢饱和 乙酸乙酯的质量体积比为0.3 5： (25～3 0)， 单位为g/mL。 6.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)中， 所述中间体2和乙腈的质量 体积比为0.285： (25～3 5)， 单位为g/mL； 所述中间体2和肉桂酰氯的摩尔比为1： 1.2； 所述中间体2和氢化肉桂酰氯的摩尔比为 1： 1.2。 7.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(4)中， 中间体fl2、 中间体fl3与二 氯甲烷的质量体积比均为0.3： (20～40)， 单位 为g/mL； 所述中间体fl2、 中间体fl3与三溴化硼的摩尔比均为1： (2.5～3.5)。 8.一种拓扑异构 酶II催化型抑制 剂， 其特征在于， 所述抑制剂包括权利要求1所述的2 ‑ 苯基萘衍 生物。 9.权利要求8所述的拓扑异构酶I I催化型抑制剂制备抗肿瘤药物中的应用。 10.权利要求1所述的2 ‑苯基萘衍 生物在制备抗肿瘤药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115260052 A 2一种2‑苯基萘衍生物及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种2 ‑苯基萘衍生物及其制备方法与应用， 属于药物化学合成与医药 应用技术领域。 背景技术 [0002]DNA拓扑异构酶II(topoisomeraseII， TopoII)是广泛分布于真核细胞中的关键 酶， 具有一定的保守性。 其主要功能为催化DNA的断裂和再连接， 在复制、 转录、 翻译、 重组及 染色体单体 分离等生命过程中控制、 维持和修饰DNA拓扑结构， 从而保证细胞生命活动的正 常进行。 拓扑异构酶II包括两种亚型： α 型和β 型。 其中， TopoIIα在肿瘤细胞中显著高表达， 是肿瘤细胞快速增殖的关键基础， 这 也使TopoIIα 成为目前重要的抗肿瘤靶点。 [0003]根据是否导致细胞产生DNA双链断裂， 拓扑异构酶II抑制剂可大致分为毒剂和催 化型抑制剂。 目前， 临床的拓扑异构酶II抑制剂均为拓扑异构酶II毒剂 。 例如依托泊苷/VP ‑ 16， 阿霉素/ADR， 其导致DNA双链断裂的作用机制， 致使该类药物常常产生继发性白血病等 副作用； 因此， 开发不导致DNA双链断裂的催化型拓扑异构酶II抑制剂， 已成为目前开发靶 向拓扑异构酶I I抗肿瘤药物的趋势。 [0004]2‑苯基萘是一类重要的化学骨架， 以该结构为主的化合物具有抗肿瘤以及诱导细 胞凋亡和抗炎的作用。 中国专利文 献CN103193601A 一种2‑苯基萘衍生物及其在制备抗肿瘤 药物中的应用公开了一类具有显著抑制肿瘤细胞增殖和迁移功能的2 ‑苯基萘衍生物。 但是 该专利提供的2 ‑苯基萘衍生物也是拓扑异构酶II毒剂， 不具备催 化型拓扑异构酶II抑制剂 的功能， 存在副作用隐患。 发明内容 [0005]针对现有技 术的不足， 本发明提供一种2 ‑苯基萘衍 生物及其制备 方法与应用。 [0006]本发明的技 术方案如下： [0007]一种2‑苯基萘衍 生物， 其化学结构式如式(I)或式(I I)所示： [0008] [0009]上述2‑苯基萘衍 生物的制备 方法， 包括 步骤如下： [0010](1)在惰性气体保护下， 将2 ‑溴‑6‑甲氧基萘、 4 ‑(N‑Boc‑氨基)苯硼酸、 碳酸铯和 PdCl2(dppf)CH2Cl2分散在1,4 ‑二氧六环中， 在80～100℃ 下经Suzuki反应4～6h， 得到 中间 体1；说　明　书 1/7 页 3 CN 115260052 A 3