(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210916603.0 (22)申请日 2022.08.01 (71)申请人 苏州施安鼎泰生物医药技 术有限公 司 地址 215127 江苏省苏州市中国(江苏)自 由贸易试验区苏州片区苏州工业园区 东长路88号B1-301 (72)发明人 田从魁　王加维　黄玉龙　田从凡　 (74)专利代理 机构 北京高沃 律师事务所 1 1569 专利代理师 易昂 (51)Int.Cl. C07D 401/04(2006.01) C07D 221/12(2006.01) C07D 401/14(2006.01) A61K 31/496(2006.01)A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/473(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种3-取代菲啶类化合物及其制备方法和 应用、 药物组合物 (57)摘要 本发明提供了一种3 ‑取代菲啶类化合物及 其制备方法和应用、 药物组合物， 属于药物技术 领域。 本发明所述3 ‑取代菲啶类化合物能够作为 药物组合物的主要成分， 通过将K RASG12C锁定在 不活跃的GDP结合状态， 从而特异性地、 不可逆地 抑制KRASG12C突变引起的KRAS过渡活化达到治 疗肿瘤目的， 可以通过向需要此种治疗或预防的 患者给予治疗有效量的一种或多种3 ‑取代菲啶 类化合物。 权利要求书6页 说明书40页 CN 115353506 A 2022.11.18 CN 115353506 A 1.一种3‑取代菲啶类化 合物， 其特 征在于， 具有式I或式I I所示结构： 式I和式II中， R1独立为2‑氟‑6‑氯苯基、 2 ‑氟‑6‑甲氧基苯基、 2 ‑三氟甲基苯基、 2 ‑氰基 苯基、 3‑羟基萘‑1‑基、 3‑乙酰氧基萘 ‑1‑基、 萘‑1‑基、 5‑甲基‑1H‑吲唑‑4‑基或8‑氯萘‑1‑ 基； R3独立为 (2‑吗啉乙基) ‑1‑胺基、 4‑甲氧基苄氨基、 3 ‑甲氧基氮杂 环丁烷‑1‑基 或3‑二甲基氨基氮杂环丁 烷‑1‑基； 当所述R3为 时， R2独立为4‑甲氧基苯乙基、 环丙烷甲基、 环丁烷甲基、 环戊烷甲基 或氢； 或者， 当所述R3为除 以外取代基团时所述R2为无； R4独立为H或F。 2.根据权利要求1所述的3 ‑取代菲啶类化合物， 其特征在于， 所述3 ‑取代菲啶类化合物 为： 权　利　要　求　书 1/6 页 2 CN 115353506 A 23.权利要求1或2所述3 ‑取代菲啶类化 合物的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 当所述3‑取代菲啶类化 合物为式I且无R2时： 将化合物III、 化合物IV、 第一碱和第一溶剂混合， 进行第一取代反应， 得到化 合物V； 将所述化合物V、 第二碱和第二溶剂混合， 进行第一水解反应， 得到化 合物VI； 将所述化合物VI、 化合物VII、 第一缩合剂、 第三碱和第三溶剂混合， 进行第一缩合反 应， 得到化 合物VIII； 将所述化合物VIII、 PMBCl、 第四碱和第四溶剂混合， 进行第二取代反应， 得到化合物 IX； 将所述化合物IX、 第一催化剂、 第五碱和第五溶剂混合， 进行关环反应， 得到化 合物X； 将所述化合物X、 酸和第六 溶剂混合， 进行脱保护， 得到化 合物XI； 将所述化合物XI、 三氯氧磷和第七溶剂混合， 进行氯代反应， 得到化 合物XII； 将所述化合物XII、 R3H、 第六碱和第八溶剂混合， 进行第三取代反应， 得到化 合物XIV； 将所述化合物XIV、 化合物XV、 第二催化剂、 第七碱和第九溶剂混合， 进行偶联反应， 得 到化合物XVI； 将所述化合物XVI、 第三催化剂、 第十溶剂混合， 进行第二水解反应， 得到化合物XVII； 所述第三催化剂为 酸或碱； 将所述化合物XVII、 化合物XVIII、 第八碱、 第二缩合剂和第 十一溶剂 混合， 进行第二缩 合反应， 得到式I所示3 ‑取代菲啶类化 合物； 当所述3‑取代菲啶类化合物为式I且R2为4‑甲氧基苯乙基、 环丙 烷甲基、 环丁烷甲基、 环 戊烷甲基或氢时， 将所述化合物XI、 R2X、 第四碱和第四溶剂混合， 进行第二取代反应， 得到化 合物XIV’； 将所述化合物XIV ’、 化合物XV、 第二催化剂、 第七碱和第九溶剂 混合， 进行偶联反应， 得 到化合物XVI’； 将所述化合物XVI ’、 第三催化剂、 第十溶剂混合， 进行第二水解反应， 得到化合物 XVII’； 所述第三催化剂为 酸或碱； 将所述化合物XVII ’、 化合物XVIII ’、 第八碱、 第二缩合剂和第 十一溶剂 混合， 进行第二权　利　要　求　书 2/6 页 3 CN 115353506 A 3