(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210859828.7 (22)申请日 2022.07.21 (71)申请人 威尚 （上海） 生物医药有限公司 地址 201100 上海市闵行区金都路42 99号6 幢3楼E8室 (72)发明人 钟卫　 (74)专利代理 机构 上海锻创知识产权代理有限 公司 314 48 专利代理师 韩冰 (51)Int.Cl. C07D 401/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 一种6取代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍生物及 其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种6取代手性纯二氟哌啶喹 唑啉衍生物的制备方法； 具体为式(I)所示的6 取 代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍 生物 本发明提供的制 备方法具有高手性选择性和高产率， 并且具有良 好的工艺稳定性， 对进一步放大生产此类固体药 物及商业 化具有重要意 义。 权利要求书2页 说明书17页 附图2页 CN 115260153 A 2022.11.01 CN 115260153 A 1.一种6取代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括喹 唑啉关环步骤： 2 ‑氨基‑苯甲腈衍生物 与(E)‑N,N'‑双苯基甲脒衍生物 在有机溶剂和 冰醋酸存在的条件下， 反应得到6取代手性纯二氟哌啶喹 唑啉衍生物 R是Boc、 氧杂环丁 烷或者甲基。 2.如权利要求1所述的6取代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述2‑氨基‑苯甲腈衍生物为(R) ‑4‑(4‑氨基‑5‑氰基‑2‑甲氧基苯氧基) ‑3,3‑二氟哌啶 ‑1‑ 羧酸叔丁酯。 3.如权利要求1所述的6取代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为甲苯； 所述反应的温度为90 ‑110℃， 反应时间为2 ‑4h； 所述2 ‑氨基‑苯甲腈 衍生物与(E) ‑N,N'‑双苯基甲脒衍 生物的当量比为1:(1 ‑1.2)。 4.如权利要求1所述的6取代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述2‑氨基‑苯甲腈衍生物的制备包括如下步骤： S1、 取代的手性二氟哌啶醇 与5‑氟‑4‑甲氧基‑2‑硝基苄腈 在叔丁 醇钾和有机溶剂存在条件下， 在10 ±5℃反应得到2 ‑硝基‑苯甲腈衍生物 S2、 在氮气保护下， 2 ‑硝基‑苯甲腈衍生物 与连二亚硫酸钠和有机溶剂 在室温条件下， 发生还原反应得到2 ‑氨基‑苯甲腈衍生物 5.如权利要求4所述的6取代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 步骤S1中2 ‑硝基‑苯甲腈衍生物结构式为 时， 步骤S1包括： S1‑1、 取代的手 性二氟哌啶醇 与5‑氟‑4‑甲氧基‑2‑硝基苄腈 在叔 丁醇钾和有机溶剂存在条件下， 在10 ±5℃反应得到手性纯(R) ‑4‑(5‑氰基‑2‑甲氧基‑4‑硝权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115260153 A 2基苯氧基)‑3,3‑二氟哌啶 ‑1‑羧酸叔丁酯 S1‑2、 手性纯(R) ‑4‑(5‑氰基‑2‑甲氧基‑4‑硝基苯氧基) ‑3,3‑二氟哌啶 ‑1‑羧酸叔丁酯 在盐酸/乙酸乙酯溶液存在的条件 下， 在25±5℃反应得到(R) ‑5‑((3,3‑二氟哌啶 ‑4‑基)氧 基)‑4‑甲氧基‑2‑硝基苄腈 S1‑3、 在氮气保护下， (R) ‑5‑((3,3‑二氟哌啶 ‑4‑基)氧基) ‑4‑甲氧基‑2‑硝基苄腈在有 机溶剂、 甲醛水溶液和NaBH(OAc)3存在条件下反应得到2 ‑硝基‑苯甲腈衍生物 6.如权利要求4所述的6取代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述取代的手性二氟哌啶醇的制备包括如下步骤： 3， 3二氟哌啶酮衍生物 在手性 Ru(II)催 化剂和有机溶剂存在的条件 下， 加入三乙胺和甲醛反应至TLC显示原料消失， 得到 取代的手性 二氟哌啶醇 7.如权利要求6所述的6取代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述3， 3二氟哌啶酮衍生物 为3， 3‑二氟‑1‑甲基哌啶 ‑4‑酮或3,3‑二氟‑4‑氧代哌啶 ‑1‑羧酸 叔丁酯。 8.如权利要求6所述的6取代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述手性Ru(II)催化剂为(R) ‑RuCl[(p ‑cymene(BINAP)]Cl或RuCl[(R,R ‑TsDPEN)](p ‑ cymene)， 得到手性 为R的3， 3二氟哌啶醇衍 生物 9.如权利要求6所述的6取代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述手性Ru(II)催化剂为(S) ‑RuCl[(p ‑cymene(BINAP)]Cl或RuCl[(S,S ‑TsDPEN)](p ‑ cymene)得到手性 为S的3， 3二氟哌啶醇衍 生物 10.如权利要求6所述的6取代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为DMF,DME或四氢呋喃； 所述碱为叔丁醇钾； 所述3， 3二氟哌啶酮衍生物、 三乙 胺、 甲醛和碱的当量比为1:(1.5 ‑2):(1‑1.5):(1‑2)。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115260153 A 3