(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210985380.3 (22)申请日 2022.08.17 (71)申请人 无锡紫杉药业股份有限公司 地址 214199 江苏省无锡市锡山区东港镇 勤新路111号 (72)发明人 黄春　陆叶梦　王莉佳　奚红亮　 (74)专利代理 机构 无锡睿升知识产权代理事务 所(普通合伙) 32376 专利代理师 姬颖敏 (51)Int.Cl. C07D 305/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种7-三氯乙氧 羰基多西他 赛的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种7 ‑三氯乙氧羰基多西他 赛的制备方法， 技术方案包括： S1： 将10 ‑DAB、 2‑ 甲基咪唑用DMF搅拌溶清， 滴加三乙基氯硅烷反 应， 加水淬灭， 得中间体I； S2： 中间体I用四氢呋 喃溶解， 加入DMAP， 滴加氯甲酸苄酯反应， 得中间 体II； S3： 中间体II用吡啶溶清， 加入氟化氢吡啶 反应， 加入二氯甲烷， 滴加TrocCl反应， 加水淬 灭， 得中间体III； S4： 中间体III用甲苯溶解， 加 入多西侧链酸、 DMAP和DCC反应， 加水淬灭， 加入 盐酸反应， 得中间体IV； S5： 中间体IV用甲醇溶 清， 加入钯碳， 密封后置换氮气三次， 再置 换为氢 气， 常压反应， 纯化得目标产物； 本发明的优点是 通过选择性保护的方式定向得到各目标中间体， 整体收率较高， 分离难度较低， 操作简易。 权利要求书2页 说明书7页 附图6页 CN 115197176 A 2022.10.18 CN 115197176 A 1.一种7‑三氯乙氧 羰基多西他 赛的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： S1： 将10‑DAB、 2‑甲基咪唑用DMF搅拌溶清， 之后滴加三乙基氯硅烷， 搅拌反应， 反应液 加水淬灭， 反应液以二氯甲烷萃取， 收集并浓缩有机相， 有机相以乙酸乙酯和正庚烷结 晶、 干燥得到中间体I； S2： 中间体I用四氢呋喃溶解， 溶液加入DMAP， 滴加氯甲酸苄酯， 搅拌反应， 反应完成之 后加水淬灭反应， 反应液进行酸洗， 之后进行 水洗， 收集并浓 缩有机相， 结晶得中间体I I； S3： 中间体II用吡啶溶清， 控温后加入氟化氢 吡啶， 搅拌反应， 反应中加入二氯甲烷， 滴 加TrocCl， 搅拌反应， 之后加水淬灭反应， 反应液用用盐酸和水洗， 浓缩有机相、 结晶得中间 体III； S4： 将中间体III用甲苯溶解， 加入多西侧链酸、 DMAP和DCC， 搅拌反应， 反应之后加水淬 灭， 加乙酸乙酯稀释， 酸洗碱洗， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 滤液中加入盐酸， 搅拌反应， 反应液 加碳酸氢钠溶液， 加乙酸乙酯萃取， 有机相用亚硫酸氢钠溶液洗， 浓缩有机相， 将浓缩物滴 加到正庚烷中， 析 出固体， 抽滤、 干燥得中间体IV； S5： 将中间体IV用甲醇溶清， 加入钯碳， 密封后置换氮气三次， 再置换为氢气， 常压反 应， 反应完后抽滤， 滤 液浓缩， 柱层析 纯化得7‑三氯乙氧 羰基多西他 赛； 7‑三氯乙氧 羰基多西他 赛的制备路线： 2.根据权利要求1所述的一种7 ‑三氯乙氧羰基多西他赛的制备方法， 其特征在于： 在步权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115197176 A 2骤S1中， 三乙基氯硅烷的用量与10 ‑DAB的用量比例为0.5～0.7(V/W)， 搅拌反应的反应温度 为0～5℃， 反应时间为3 0～60min。 3.根据权利要求2所述的一种7 ‑三氯乙氧羰基多西他赛的制备方法， 其特征在于： 在步 骤S2中， 4 ‑二甲氨基吡啶的用量与中间体I的用量比例为0.5～0.6(W/W)， 搅拌反应的反应 温度为40～50℃， 反应时间为1～ 2h。 4.根据权利要求3所述的一种7 ‑三氯乙氧羰基多西他赛的制备方法， 其特征在于： 在步 骤S3中， 氟化氢吡啶的用量与中间体II的用量比例为3～3.5(W/W)， 氟化氢吡啶反应阶段的 反应温度为15～ 25℃， 反应时间为8～15 h。 5.根据权利要求4所述的一种7 ‑三氯乙氧羰基多西他赛的制备方法， 其特征在于： 在步 骤S3中， TrocCl的用量与中间体II的用量比例为0.4～0.5(W/W)， TrocCl反应阶段的反应温 度为0～10℃， 反应时间为20～40mi n。 6.根据权利要求5所述的一种7 ‑三氯乙氧羰基多西他赛的制备方法， 其特征在于： 在步 骤S4中， 多西侧链酸的用量与中间体III的用量比例为0.9～1.0(W/W)， DMAP的用量与中间 体III的用量比例为0.02～0.03(W/W)； DCC的用量与中间体III的用量比例为0.5～0.6(W/ W)。 7.根据权利要求6所述的一种7 ‑三氯乙氧羰基多西他赛的制备方法， 其特征在于： 在步 骤S4中， 多西侧链酸反应阶段的反应温度范围为15～ 25℃， 反应时间为2 ～3h。 8.根据权利要求7所述的一种7 ‑三氯乙氧羰基多西他赛的制备方法， 其特征在于： 在步 骤S4中， 盐酸甲醇溶液与中间体III的用量比例为4～5(V/W)， 盐酸甲醇溶液的浓度为1mol/ L。 9.根据权利要求8所述的一种7 ‑三氯乙氧羰基多西他赛的制备方法， 其特征在于： 在步 骤S4中， 盐酸甲醇溶 液反应阶段反应温度为15～ 25℃， 反应时间为3～5 h。 10.根据权利要求9所述的一种7 ‑三氯乙氧羰基多西他赛的制备方法， 其特征在于： 在 步骤S5中， 钯碳为10％钯碳， 10％钯碳的用量与中间体IV的用量比例为0.05～0.1(W/W)， 反 应温度为15～ 25℃， 反应时间为5～8h 。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115197176 A 3