(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211077510.X (22)申请日 2022.09.05 (71)申请人 浙江龙传生物医药 科技有限公司 地址 310018 浙江省杭州市钱塘新区下沙 街道福城路291号和达药谷中心1- 1203室 (72)发明人 朱逸凡　范敏华　张震　马建文　 王骏鹏　沈勇　周学来　 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/06(2006.01) A61K 31/519(2006.01) (54)发明名称 一种BTK抑制剂的精制方法 (57)摘要 本发明属于医药合 成领域， 具体地提供了一 种BTK抑制剂精制方法， 所述方法包括在季铵盐 的催化作用下， 将式I化合物和式II化合物在胺 类化合物的作用下完成反应， 并通过打浆方法处 理即可得到BTK抑制剂式III化合物。 本发明的技 术方案可以得到高纯度， 高收率的BTK抑制剂式 III化合物， 反应干净彻底， 无原料剩余， 收率可 以达到92％， 纯度可以达到99.4％。 除此之外， 本 发明的技术方案避免使用了微波法合成技术 以 及柱色谱纯化技术， 更加的简便高效， 易于操作 且低成本， 这就使得该技术方案更合适扩大工业 化生产。 权利要求书2页 说明书12页 附图2页 CN 115385920 A 2022.11.25 CN 115385920 A 1.一种制备BTK抑制剂式(III)化合物的精制方法， 其特征在于， 式(I)化合物和式(II) 化合物在胺类化合物的作用下完成反应， 并通过打浆方法得到BTK抑制剂式(III)化合物， 反应式如下式所示： 其中， R1选自卤素和 C1‑3烷氧基， 所述C1‑3烷氧基任选被1、 2或3个Ra取代； 或者2个R1可以和它 们相连的键共同构成环丙基； 各Ra选为D、 卤素和OH； R2选自卤素、 甲基、 苯氧基和吡啶氧基， 所述苯氧基和吡啶氧基任选被1、 2或3个卤素取 代； n选自1、 2、 3； R3选自CH2OH， m选自1和2； 或者R3选自CN和C H2CN， m选自0、 1和2； 环 A选自四氢吡喃基； X选自卤素； E 选自NH2、 OH和SH； E1选自NH、 O和S。 2.根据权利要求1所述的精制方法， 其特征在于， 式(I ‑1)化合物和式(II ‑1)化合物在 胺类化合物的作用下完成反应， 并通过打浆方法得到BTK抑制剂式(III ‑1)化合物， 反应式 如下式所示： 其中， R1的定义与上文相同， 进一 步优选为F、 OC H3、 OCD3和OCH2CH2OH； R2的定义与上文相同， 进一 步优选为F、 Cl、 甲基、 苯 氧基、 2‑氟苯氧基和2‑吡啶氧基； R3、 m和n的定义与上文相同。 3.根据权利要求1所述的精制方法， 所述胺类化合物选自三乙胺、 三甲胺、 DIPEA、 十二 烷基二甲基叔胺、 十六烷基二甲基叔胺以及其中两种或两种以上的组合物， 优选为DIPEA； 所述胺类化 合物与式(I)化 合物的摩尔比为(1 ‑5)： 1， 进一 步优选为3： 1。 4.根据权利要求1所述的精制方法， 进一 步地包括使用季铵盐作为催化剂。 5.根据权利要求3所述的精制方法， 所述季铵盐选自Bu4N+·HSO4‑、 (C8H17)4N+·Br‑、 Bu4N +·F‑、 Me4N+·Br‑、 PhCH2(Et)3N+·Br‑、 Bu4N+·Br‑、 Bu4N+·I‑以及其中两种或两种以上的组 合物， 优选为Bu4N+·I‑； 所述季铵盐与式(I)化合物的摩尔比为(0.01 ‑0.1):1， 进一步优选 为(0.02‑0.05)： 1， 更优选为0.0 3： 1。 6.根据权利 要求1所述的精制方法， 反应溶剂选自DMS O、 异丙醇、 甲醇、 乙醇、 二 氯甲烷、 DMF、 乙腈、 丙酮以及其中两种或两种以上的组合物， 优选为异丙醇； 反应温度控制在70 ‑90 ℃， 优选为80 ‑85℃。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115385920 A 27.根据权利要求1所述的精制方法， 所述打浆方法包括： 1)反应完成后， 浓 缩反应液加入纯 水在常温下进行打浆， 完成后过 滤， 得到滤饼； 2)将步骤1)得到的滤饼中加入第一种良性溶剂， 进行第二次打浆， 完成后过滤， 得到滤 饼； 3)将步骤2)得到的滤饼中加入强极性有机溶剂溶解后再滴加水 析出， 过滤， 得到滤饼； 4)将步骤3)得到的滤饼中加入第二种良性溶剂， 重复步骤2)的打浆方式再次进行打 浆， 完成后过 滤， 得到滤饼， 滤饼抽干后即得式(I II)化合物。 8.根据权利要求7所述的精制方法， 所述步骤2)中第一种良性溶剂和步骤4)中第二种 良性溶剂各自独立地选为乙酸乙酯、 四氢呋喃、 乙酸丁酯、 二氯甲烷、 氯仿、 丙酮以及其中两 种或两种以上的组合物， 优选为乙酸乙酯。 9.根据权利要求7所述的精制方法， 所述步骤2)中打浆过程为升温至20 ‑90℃打浆0.5 ‑ 24h后， 转移至10 ‑40℃下打浆1 ‑4h， 优选为升温至50 ‑90℃打浆4 ‑12h后， 转移至20 ‑30℃下 打浆2‑3h。 10.根据权利 要求7所述的精制方法， 所述步骤3)中强极性有机溶剂选为DMSO、 乙二醇、 甲醇、 DMF、 二乙二醇二甲醚、 乙腈以及其中两种或两种以上的组合物， 优选为DMF。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115385920 A 3