(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221083207 7.X (22)申请日 2022.07.15 (71)申请人 四川大学 地址 610000 四川省成 都市武侯区一环路 南一段24号 (72)发明人 余洛汀　张强胜　 (74)专利代理 机构 成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙) 51222 专利代理师 魏静　全学荣(51)Int.Cl. C07D 405/12(2006.01) C07D 405/14(2006.01) C07D 213/64(2006.01) A61K 31/4433(2006.01) A61K 31/454(2006.01) A61K 31/444(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 17/06(2006.01) (54)发明名称 一种EZH2共价抑制剂及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明提供了一种EZH2共价抑制剂及其制 备方法和应用， 属于化学医药领域。 该EZH2共价 抑制剂为式I所示化合物。 该化合物能够与EZH2 发生共价结合， 对EZH2WT和EZH2MUT均展现出低纳 摩尔水平的抑制活性， 对由EZH2过表达或由EZH2 突变导致的疾病均具有优良的治疗潜力； 该化合 物可有效抑制肿瘤细胞的增殖， 洗脱后仍然发挥 持续抑制活性， 能够预防耐药性的产生， 效果显 著优于已上市的EZH2抑制剂EPZ6438； 该化合物 在异种移植瘤模型中的抗肿瘤活性的效果也显 著优于已上市的EZH2抑制剂EPZ6438。 本发明提 供的化合物作为EZH2共价抑制剂， 可以用来制备 预防和治疗由EZH2过表达或由EZH2突变导致的 疾病， 为临床药物的开发和应用提供了新的选 择。 权利要求书5页 说明书26页 附图3页 CN 115197202 A 2022.10.18 CN 115197202 A 1.式Ⅰ所示的化 合物、 其同位素 标记化合物或其药 学上可接受的盐： 其中， R1、 R2、 R3各自独立地选自H、 C1‑6烷基； 或者， R1选自H、 C1‑6烷基， R2、 R3连接形成5～8 元饱和环烷基； R4选自H、 C1‑6烷基； R5选自未被取代或被取代基取代的以下基团： 3～8元饱和环烷基、 3～8元饱和杂环基； 所述饱和杂环基中的杂原子 选自N、 O或S， 杂原子个数为1～3个； 所述取代基选自C1‑6烷基； L选自 m选自0， 1， 2， 3； n选自0， 1， 2， 3； R8各自独立地选 自氢、 C1‑6烷基； p选自0， 1， 2， 3； R6为可与半胱氨酸发生共价反应的基团； R7选自H、 C1‑6烷基。 2.根据权利要求1所述的化合物、 其同位素标记化合物或其药学上可接受 的盐， 其特征 在于： 所述 化合物的结构如式I I所示： 其中， R1、 R2、 R3各自独立地选自H、 C1‑3烷基； 或者， R1选自H、 C1‑3烷基， R2、 R3连接形成5～6 元饱和环烷基； R4选自H、 C1‑3烷基；权　利　要　求　书 1/5 页 2 CN 115197202 A 2R7选自H、 C1‑3烷基； n选自0， 1， 2， 3； R8选自氢、 C1‑3烷基； X选自CO、 SO2； R9选自卤素； R10、 R11各自独立 地选自H、 卤素。 3.根据权利要求1所述的化合物、 其同位素标记化合物或其药学上可接受 的盐， 其特征 在于： 所述 化合物的结构如式I II所示： 其中， R1、 R2、 R3各自独立地选自H、 C1‑3烷基； 或者， R1选自H、 C1‑3烷基， R2、 R3连接形成5～6 元饱和环烷基； R4选自H、 C1‑3烷基； R7选自H、 C1‑3烷基； n选自0， 1， 2， 3； R8选自氢、 C1‑3烷基； Y选自CO、 SO2。 4.根据权利要求1所述的化合物、 其同位素标记化合物或其药学上可接受 的盐， 其特征 在于： R1、 R2、 R3各自独立地选自H、 C1‑2烷基； 或者R1选自H、 C1‑2烷基， R2、 R3连接形成6 元饱和环 烷基； 和/或， R4选自H、 C1‑2烷基； 和/或， R5选自未被取代或被 取代基取代的以下基团： 5～ 6元饱和环烷基、 5～6 元饱和杂 环基； 所述取代基选自C1‑6烷基； 和 / 或 ，L 选 自 权　利　要　求　书 2/5 页 3 CN 115197202 A 3