(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210967712.5 (22)申请日 2022.08.12 (71)申请人 浙江工业大 学 地址 310014 浙江省杭州市潮王路18号 浙 江工业大 学 (72)发明人 李庆勇　俞恩典　王翌　王文超　 王鸿　 (74)专利代理 机构 杭州天正专利事务所有限公 司 33201 专利代理师 朱思兰 (51)Int.Cl. A61K 31/4745(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 9/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种FL118或其7位结构修饰衍生物的药物 组合物以及制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种FL118或其7位结构修饰 衍生物的药物组合物以及制备方法和应用， 该药 物组合物中， FL118或其7位结构修饰衍生物作为 活性成分， 辅 料为Soluplus和羟丙基甲基纤维素 邻苯二甲酸酯， 该药物组合物可通过旋转蒸发法 或喷雾干燥法进行制备； 该药物组合物中活性成 分以无定 型态存在， 显著提升此类化合物在水中 的溶解度和释放度， 充分满足此类化合物有效药 用浓度1‑5mg/mL的药用需求， 同时显著提高了靶 细胞的吸收利用度， 本发明所公开的药物组合物 组方和制备方法能提供任何比例的制药所需要 浓度， 组合物的稳定性满足制药工艺需求， 可 以 作为现成的固体粉末直接给药， 也可以添加少量 其他辅料做成口服剂型给药。 权利要求书1页 说明书7页 附图5页 CN 115252614 A 2022.11.01 CN 115252614 A 1.一种药物组合物， 其特征在于， 由活性成分FL118或其7位结构修饰衍生物、 Soluplus、 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成； 其中， 活性成分与Soluplus的质量比为1:5～1:40， 活性成分与Solup lus的质量之和与 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为10 0:1～1:5； 所述活性成分FL118如式1所示， FL118的7位结构修饰衍生物如式2、 式3、 式4或式5所 示： 2.如权利 要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 活性成分与Soluplus的质量比为1:12 ～1:20， 活性分子与Soluplus的质量之和与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的质量比为 20:1～10:1。 3.如权利要求1所述的药物组合物的制备 方法， 其特 征在于， 所述的制备 方法为： 将活性成分与Soluplus溶解在溶剂中， 经旋转蒸发或喷雾干燥去除溶剂， 得到无定型 药物组合物前体粉末， 将该前体粉末与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯物理混合， 即得所 述的药物组合物。 4.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述溶剂选自丙酮、 乙腈、 二氯甲烷、 三 氯甲烷、 甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 异丙醇中的一种或多种。 5.一种口服制剂， 其特征在于， 由权利要求1所述的药物组合物和药学领域的辅料组 成。 6.如权利要求5所述的口服制剂， 其特征在于， 所述口服制剂为片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 散剂或混悬剂。 7.如权利要求1或2所述的药物 组合物， 如权利要求5或6所述的口服制 剂在制备抗癌药 物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115252614 A 2一种FL118或其7位结构修饰衍生物的药物组合物以及制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种FL118或其7位结构修饰衍生物的药物组合物以及制备方法和应 用。 背景技术 [0002]FL118(式1)(10,11 ‑Methylenedioxy ‑20S‑camptothecin)是一种 全合成化合物， 是美国研究者利用Survivin高通量筛选技术发现的一种小分子抗癌药， 前期研究已发现 FL118对于人头颈癌(FaDu)、 人结肠癌(SW620)和人肺癌(EKVX)等均有良好的抑制作用， 能 作用于产生耐药机制的多个靶点， 能抑制多种抗凋亡蛋白； 对多种耐药 的肿瘤细胞 的抑制 效果明显高于其他抗癌药物， 体内动物试验中的抗肿瘤 效果也优于目前 的临床药物， 且在 动物体内也体现较弱毒性， 是非常有前景的候选化合物， 尽管FL118有上述活性优势， 但其 同时具有难溶性和低渗透性的不利于成药的特征。 Dr  Li Fengzhi等学者曾采用环糊精、 DMSO、 PEG混合液提升FL118溶解度(Li  Fengzhi,Ling  Xiang,Cao  shousong,Novel   Formulations  of Water‑Insoluble  Chemical  Compounds  and Methods of Using a  Formulation  of Compound  FL118 for Cancer Therapy,WO2012/058666A2,国际申请号： PCT/US2011/058558,优先日： 2010.10.29)， 但始终未能实现其高溶解性和高渗透性的成功 改进。 [0003]化合物7‑(4‑乙基苯基) ‑FL118(式2)、 7 ‑(4‑甲氧基苯基) ‑FL118(式3)、 7 ‑(4‑三氟 甲基苯基) ‑FL118(式4)和7 ‑(3,5‑二甲氧基苯基) ‑FL118(式5)是以式1(FL118)为母核经过 结构修饰得到的衍生物， 申请人曾尝试用Dr  Li Fengzhi专利报到的方法改善式4化合物的 溶解度和生物利用度(王孟可， 洪亦超， 夏利华， 冯亚男， 纪东浩， 王文超， 李庆勇， 7 ‑p‑TFM‑ FL118‑β‑环糊精包合物 的药动学和组织分布研究， 中国药学杂志2019年4月第54卷第7期 576‑580)， 溶解度虽然有所提升， 但对靶器官细胞的吸收利用没有明显改进， 该 处方中的有 机溶剂用量 仍是限制使用的瓶颈 。 [0004]具有显著抗肿瘤活性的化合物式1～式5虽然结构式已经公开多年， 但其难溶性和 低渗透性的特征无法实现靶器官药物的药效浓度， 严重阻碍此类化合物进一步开发利用。 因此本发明公开的一种式1～式5结构 类型化合物的药物组合物， 该组合物组成避开了有机 溶剂， 将此类化合物溶解度、 释放度、 靶器官吸收度同时提升到满足有效药用范围， 同时该 组合物具 备制药过程可接受的稳定性， 解决此类化 合物成药 过程的关键技 术问题。 发明内容 [0005]FL118及其7位结构 修饰衍生物很久以来 因为难溶性、 低渗透性和低靶细胞的吸收 利用度未能制备成适当的剂型用于动物实验， 在以往动物实验中， 研究者通过提高给药剂 量来实现靶器官有效药物浓度所造成的毒副作用非常明显， 从而限制了此类化合物进一步 临床开发。 本发明制备的此类化 合物的药物组合物能够实现：说　明　书 1/7 页 3 CN 115252614 A 3