(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210835856.5 (22)申请日 2022.07.15 (71)申请人 武汉工程大 学 地址 430000 湖北省武汉市东湖新 技术开 发区光谷一路20 6号 (72)发明人 曹爽　任一鑫　干雯　陈永收　 (74)专利代理 机构 北京轻创知识产权代理有限 公司 11212 专利代理师 赵秀斌 (51)Int.Cl. C07D 277/28(2006.01) C07C 263/12(2006.01) C07C 265/08(2006.01) C07C 273/18(2006.01) C07C 275/26(2006.01)C07D 213/40(2006.01) C07D 405/12(2006.01) C07D 309/14(2006.01) A61K 31/426(2006.01) A61K 31/17(2006.01) A61K 31/4418(2006.01) A61K 31/453(2006.01) A61K 31/351(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 35/04(2006.01) G16C 20/50(2019.01) (54)发明名称 一种GLUT1抑制剂、 虚拟筛 选方法及应用 (57)摘要 本发明涉及一种GLUT1抑制剂、 虚拟筛选方 法及应用， 所述 GLUT1抑制剂的结构如式( Ⅰ)所示 的系列化 合物及其 衍生物中的一种或几种： 其中， X为单键或者C1 ‑ C6亚烷基； R1为取代或未取代的C3 ‑C10环烷基或 者取代或未取代的C3 ‑C10杂环烷基； R2为C1‑C6 烷氧基， C1 ‑C6烷硫基， C1 ‑C6烷烯基， 取代或未取 代的C3‑C10环烷基， 取代或未取代的C3 ‑C10杂环 烷基、 取代或未取代的芳基， 或者取代或未取代 的芳香杂环。 具有更好的GLUT1抑制活性和更为 优秀的ADMET性质， 具有非常好的应用前景， 为后 续GLUT1抑制剂的设计提供研究基础。 权利要求书2页 说明书16页 附图6页 CN 115286592 A 2022.11.04 CN 115286592 A 1.一种GLUT1抑制剂， 其特征在于， 所述GLUT1抑制剂包括结构如式( Ⅰ)所示的系列化合 物及其衍生物中的一种或几种： 其中， X为单键或者C1 ‑C6亚烷基； R1为取代或未取代的C3 ‑C10环烷基， 或者取代或未取 代的C3‑C10杂环烷基； R2为C1‑C6烷氧基， C1 ‑C6烷硫基， C1 ‑C6烷烯基， 取代或未取代的C3 ‑ C10环烷基， 取代或未取代的C3 ‑C10杂环烷基、 取代或未取代的芳基， 或者取代或未取代的 芳香杂环； 取代的所述C3 ‑C10环烷基、 C3‑C10杂环烷基、 芳基或芳香杂环至少被下列的一个 取代基取代： ‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO2、‑OH、‑NH2、‑CN、 C1‑C6烷硫基、 C1 ‑C6烷基、 C1 ‑C6烯基、 C1 ‑ C6炔基和C1 ‑C6烷氧基。 2.根据权利要求1所述的GLUT1抑制剂， 其特征在于， X为单键或C1‑C3亚烷基； R1为取代 或未取代的C4‑C6环烷基， 或者取代或未取代的C 4‑C6杂环烷基； R2为C3‑C6烷氧基， C3‑C6烷硫 基， 取代或未取代C4 ‑C10环烷基， 取代或未取代的C4 ‑C10杂环烷基， 取代或未取代的芳基， 或者取代或未取代的芳香杂环； 其中取代的所述C4 ‑C10环烷基、 C4‑C10杂环烷基、 芳基或芳 香杂环至少被下列的一个取代基取代： ‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO2、‑OH、‑NH2和‑CN。 3.根据权利 要求1所述的GLUT1抑制剂， 其特征在于， 所述衍生物包括互变异构体、 N ‑氧 化物、 或药 学上可接受的盐。 4.根据权利要求1 ‑3任一项所述的GLU T1抑制剂， 其特 征在于， 所述GLU T1抑制剂为： 1‑(2‑羟基环戊基) ‑3‑(4‑(4‑甲基噻唑‑2‑基)苯基)脲； 或1‑(4‑羟基环己基) ‑3‑(4‑甲氧基苄基)脲； 或1‑(2‑羟基环己基) ‑3‑(1‑(4‑(吡啶‑4‑基)苯基)乙基)脲； 或1‑(1‑甲基哌啶 ‑4‑基)‑3‑(1‑(4‑(2‑甲基四氢 ‑2H‑吡喃‑3‑基)苯基)乙基)脲； 或1‑(1‑(4’ ‑溴‑[1,1’ ‑联苯]‑4‑基)丙烷‑2‑基)‑3‑(2‑甲氧基环己基)脲； 或1‑(4‑(1‑(甲硫基)乙基)苯乙基) ‑3‑(四氢‑2H‑吡喃‑3‑基)脲。 5.一种如权利要求1 ‑4任一项所述的GLUT1抑制剂的虚拟筛选方法， 其特征在于， 包括 以下步骤： S1:构建GLUT1蛋白转运抑制与激动机理模型， 挑选适合开发选择性GLUT1抑制剂的结 合位点； S2:基于现有的化学库进行虚拟筛 选获得待预测的先导 化合物； S3:通过分子动力学模拟进一步验证待预测的先导化合物， 并完成化合物ADMET预测， 得到先导 化合物； S4:对先导 化合物进行化学合成与活性测试， 得到所述GLU T1抑制剂。 6.根据权利要求5所述的GLUT1抑制剂的虚拟筛选方法， 其特征在于， 所述GLUT1蛋白转 运抑制与激动机理模型的构建， 包括以下步骤： S1‑1:根据已报道的GLUT1三维晶体结构， 在纯水溶剂和葡萄糖溶剂中， 分别进行分子 动力学模拟以获取GLU T1蛋白捕获葡萄糖模型；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115286592 A 2S1‑2:通过分子对接确定GLUT1蛋白对外开放构象中不同葡萄糖亚稳态结合姿态， 通过 分子动力学模拟以获取GLU T1蛋白转 运葡萄糖模型； S1‑3:将已报道的GLUT1蛋白转运激动剂和抑制剂通过分子对接获得高亲和力 姿态， 并 通过分子动力学模拟与GLUT1蛋白转运葡萄糖模 型进行对比， 获得模拟的GLUT1蛋白转运抑 制与激动机理模型。 7.一种如权利 要求1‑4任一项所述的GLUT1抑制剂的应用， 其特征在于， 所述GLUT1抑制 剂作为活性成分用于制备抗肿瘤药 药物或制备抑制细胞转 运通道GLUT1的试剂。 8.一种药物组合物， 其特 征在于， 包 含如权利要求1 ‑4任一项所述的GLU T1抑制剂。 9.一种如权利要求8所述的药物组合物的应用， 其特征在于， 用于制备抗肿瘤药药物或 制备抑制细胞转 运通道GLUT1的试剂。 10.根据权利要求9所述的药物 组合物的应用， 其特征在于， 所述肿瘤为血液肿瘤、 实体 肿瘤和/或其 转移病变。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115286592 A 3