(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210926877.8 (22)申请日 2022.08.03 (71)申请人 上海瑞凝生物科技有限公司 地址 201815 上海市嘉定区兴贤路1 180号5 幢2层221室 (72)发明人 陈亮　潘震　 (74)专利代理 机构 南京艾普利德知识产权代理 事务所 (特殊普通合伙) 32297 专利代理师 张铂 (51)Int.Cl. A61K 31/4745(2006.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 9/06(2006.01)C08G 65/333(2006.01) C08J 3/075(2006.01) C08J 3/24(2006.01) C08L 71/02(2006.01) C08L 79/02(2006.01) C08L 77/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种PEG化喜树碱 长效缓释凝胶 (57)摘要 本发明公开了一种PEG化喜树碱衍生物， 具 有如下结构： 所 述的PEG化喜树碱衍生物能够与多氨 基化合物原 位交联形成可注射性凝胶。 可随着 凝胶的降解实 现药物缓慢释放， 达 到长期缓释药物的目的。 权利要求书1页 说明书9页 附图2页 CN 115120591 A 2022.09.30 CN 115120591 A 1.一种PEG化喜树碱衍 生物， 其特 征在于具有如下 结构： 其中n代表1～10的正整数， PEG为醛基封端的星形多臂聚乙二醇。 2.根据权利要求1所述的PEG化喜树碱衍 生物， 其特 征在于n代 表2～6的正整数。 3.根据权利要求1所述的PEG化喜树碱衍生物， 其特征在于所述醛基封端的星形多臂聚 乙二醇的臂数为2 ‑8， 单臂分子量10 00‑5000Da。 4.根据权利要求1所述的PEG化喜树碱衍生物， 其特征在于所述醛基选自芳香醛、 烷基 醛中的一种或几种。 5.一种PEG化喜树碱缓释凝胶， 其特征在于由权利要求1 ‑4任一项所述的PEG化喜树碱 衍生物和多氨基化 合物原位交联而成。 6.根据权利要求5所述的PEG化喜树碱缓释凝胶， 其特征在于所述多氨基化合物中氨基 与PEG化喜树碱衍生物中醛基的摩尔比为0.4～4.4:1， 所述多氨基化合物为聚赖氨酸或聚 赖氨酸与聚乙烯亚胺的混合物， 聚赖氨酸与聚乙烯亚胺的摩尔比为2 ～30:3。 7.根据权利要求5所述的PEG化喜树碱缓释凝胶， 其特征在于采用如下方法制备而成： 将PEG化喜树碱衍生物溶解在pH4 ‑6缓冲液中， 配制溶液； 将多氨基化合物溶解在pH4 ‑10缓 冲液中， 配制多氨基化 合物溶液； 将两者混合得到PEG化喜树碱缓释凝胶。 8.根据权利要求7所述的PEG化喜树碱缓释凝胶， 其特征在于所述PEG化喜树碱衍生物 溶液的质量体积百分浓度为2 ‑30％， 所述多氨基化合物溶液质量体积百分浓度为0.5 ‑ 20％。 9.根据权利要求8所述的PEG化喜树碱缓释凝胶， 其特征在于所述PEG化喜树碱衍生物 溶液的质量体积百分浓度为10～20％， 所述多氨基化合物溶液的质量体积百分浓度为1 ‑ 5％。 10.权利要求1 ‑4任一项所述的PEG化喜树碱衍生物或权利 要求5‑9任一项所述的PEG化 喜树碱缓释凝胶 在制备抗癌缓释药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115120591 A 2一种PEG化喜树碱 长效缓释 凝胶 技术领域 [0001]本发明属于医药化工领域， 具体涉及一种PEG化喜树碱衍生物及其与多氨基化合 物交联形成的长效缓释凝胶。 背景技术 [0002]喜树碱由1966年美 国的Monroe  E.Wall博士从喜树的皮中分离得到， 其在抗肿瘤 活性上的优异表现引起了人们的广泛关注。 它可以选择性抑制拓扑异构酶 Ⅰ， 与TopoⅠ‑DNA 形成的复合物结合， 稳定此复合物， 从而使断裂的DNA链不能重新接合， 阻止DNA复制及RNA 合成， 为细胞周期S期特异 性药物。 另外， 它还能直接破坏DNA结构。 实验证明， 喜树碱对多种 动物肿瘤有抑制作用， 与常用抗肿瘤药物无 交叉耐药。 但是， 其分子结构中喹琳环上氮的特 殊碱性导致其水溶性差， 不能直接用于人体的非肠道给药。 同时由于喜树碱副作用大， 体内 半衰期短， 体内残留时间长等 缺点， 使得其应用受到一定的限制。 [0003]与以往的常规剂型如片剂、 胶囊、 注射剂相比， 缓释、 控释制剂能够减少给药次数， 改善患者的顺应性。 尤其针对的是半衰期短的或者需要频繁给药 的药物， 可以减少服药次 数， 使药物浓度平稳， 避免峰谷现象， 有利于降低药物的毒副作用， 增加药物治疗的稳定性 和安全性。 同时可以减少用药的总量， 用较少的剂量达 到更好的效果。 [0004]现有技术通过物理包埋或化学修饰方式， 增强喜树碱的水溶性， 延长消除时间， 起 到降低毒性 提高药效的作用。 [0005]CN101352420B通过膜乳化法制备了装载羟基喜树碱的缓释 微球， 该专利制备的缓 释微球能通过微导管直接在瘤体内注射方式给药， 可实现靶向给药， 降低枪击喜树碱的全 身毒副作用， 可以在体内存留30天左右。 但 其制备过程需要用到有机溶剂， 对人体存在一定 的刺激性。 [0006]CN106236699B介绍了 “溶液喷涂 ”或“热熔挤出 ”工艺两种制备装载10 ‑羟基喜树碱 的体内植入物的制备方法， 通过该方法制备植入剂能在体内缓慢释放HCPT， 增强HCPT的药 物作用， 降低不良反应。 同时植入剂能够直接与肿瘤接触， 增加了肿瘤局部的药物浓度， 降 低了血中的药物浓度。 但是该发明描述制备工艺复杂， 且无法如微球药剂一样通过注射的 方法植入体内， 药物释放 量较少， 实际使用效果 不理想。 [0007]CN101156854A通过将喜树碱及其衍生物组装在不同高分子层数的微胶囊中， 以达 成药物缓释的效果。 该发明工艺简单， 使用材料均为可降解材料， 制备过程不存在化学反 应， 对人体影响较小。 但该药剂在15小时左右就可以达到40％的药物释放率， 药物释放太 快， 容易引起药物毒副作用。 [0008]相比于喜树碱药物， PEG化喜树碱注射液， 可以显著提高药物的水溶性， 实现体内 较长时间的循坏。 临床试验显示， PEG化喜树碱在体内的半衰期可以达到77小时左右 (Rowinsky EK等人， J  Clin Oncol 21:148–157)。 然而临床实验中， 仍然需要多次给药以维 持足够的药物浓度， 而且全身给药会给健康器官带来较大 的全身毒性。 通过物理包埋凝胶 可实现局部给药， 以提高药物在肿瘤局部的浓度来降低药物的全身毒性， 然而对于小分子说　明　书 1/9 页 3 CN 115120591 A 3