(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211017205.1 (22)申请日 2022.08.23 (71)申请人 安徽普利药业有限公司 地址 246000 安徽省安庆市高新 技术产业 开发区霞 虹路58号 申请人 海南普利制药股份有限公司 　 浙江普利药业有限公司 　 北京普利生物医药有限公司 (72)发明人 朱逸凡　范敏华　周胜军　陶璐璐　 丁元春　陆翠军　聂良邓　周学来　 (74)专利代理 机构 杭州恒翌专利代理事务所 (特殊普通 合伙) 33298 专利代理师 柯奇君 (51)Int.Cl. C08B 37/16(2006.01)A61K 9/00(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 47/69(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种β-环糊精衍 生物的制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种环糊精衍生物的制备方 法， 其中环糊精溶解后加入改性的介孔二氧化硅 颗粒， 加入1， 4 ‑丁烷磺内酯， 加热状况下进行回 流反应2‑7h， 反应完成后将改性介孔二氧化硅颗 粒滤除并干燥， 再将反应液冷却后通过该颗粒过 筛， 滤出液用纳滤膜分离杂质， 干燥， 得到白色粉 末状磺丁基‑β‑环糊精。 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 CN 115505052 A 2022.12.23 CN 115505052 A 1.一种磺丁基 ‑β‑环糊精的制备方法， 包括如下步骤： 将β ‑环糊精置于水溶液中， 搅拌 至环糊精溶解后加入改性的介孔二氧化硅颗粒， 加入1， 4 ‑丁烷磺内酯， 加热状况下进行回 流反应2‑7h， 将改性介孔二氧化硅颗粒滤除后干燥， 反应液冷却后通过该颗粒过滤， 滤出液 用纳滤膜分离， 干燥， 得到白色粉末状磺丁基 ‑β‑环糊精。 2.权利要求1所述的制备方法， 其特征在于改性介孔二氧化硅颗粒制备步骤包括： 将介 孔二氧化硅颗粒和三羟甲基氨基甲烷粉末倒入搅拌器中搅 拌均匀， 转入配有冷凝器的反应 设备中， 搅拌同时加入NaOH溶液， 探头超声震荡， 在40 ‑80℃条件下冲击反应10 ‑20min， 冷却 过滤后， 真空干燥即得。 3.权利要求2的制备方法， 其特征在于介孔二氧化硅颗粒和三羟甲基氨基甲烷粉末 的 重量比1： 0.1 ‑1， NaOH溶 液浓度2‑5mol/L。 4.权利要求2的制备方法， 其特征在于超声震荡是在液面下1/3范围内进行， 探头垂直 方向超声， 频率 为15‑38kHz， 优选25 ‑30KHz。 5.权利要求1所述方法， 其特征在于， 以重量比计， β ‑环糊精： 介孔颗粒： 1， 4 ‑丁烷磺内 酯为1‑10： 1‑10： 0.5‑2， 加热温度40 ‑80℃。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115505052 A 2一种β‑环糊精衍生物的制备方 法 [0001] 技术领域 [0002]本发明涉及β ‑环糊精衍生物的制备方法领域， 具体而言是磺丁基 ‑β‑环糊精的合 成方法， 特别是一种改进的制备工艺， 得到低毒性高稳定性的产品。 背景技术 [0003]环糊精 （CD  ） 作为药物辅料可抑制药物  结晶， 并降低由药物 结晶所引起的组织毒 性， CD 还可 通过阻隔药物分子与血管壁上皮细胞的直接接触而减  轻药物对血管的损害。 此外， 通过与药物形成包合物，  CD 亦可掩盖药物本体的气味、 抑制药物挥发等， 因此在制 药领域广泛应用。 环糊精的严重限制是其自身相对较差的水溶性， 并且其倾向于形成结 晶 包涵物复合物， 对某些 药物的表 观溶解度不足， 并且具有较为 严重的肾毒性和溶 血性。 [0004]SBE‑β‑CD （商品名Captisol） 是β ‑环糊精 的衍生物， 也称为磺丁基 ‑β‑环糊精或磺 丁基 醚‑β‑环糊精,是美国20世纪90年代由美国Cydex公司开发， 与β ‑CD相比， 其具有更好 的水溶性， 且溶血作用小、 肾毒性低， 是一种应用非常广阔的化工材料， 在药物辅料、 疫苗载 体、 环保工业等领域应用， 主要成分为1、 4、 7取代物。 因取代度、 取代位置、 立体选择性等差 异， 产品质量上存在差异。 通过实践和改进控制杂质， 使其与药物分子包合稳定。 有研究表 明其在转运包覆病毒载体的脂质体领域， 特别是新冠病毒疫苗、 柯萨奇病毒疫苗脂质体领 域， 也有广泛应用前 景。 [0005]SBE‑β‑CD结构中具有羧基， 故与药  物间的相互作用既可通过疏水作用， 亦可借助 药物与材  料间的静电相互作用， 且本身由于带电而水溶性大幅  度提高。 制备方法是β ‑环 糊精与1， 4 ‑丁烷磺内酯发生取代， 取代反应可发生在β ‑CD葡萄糖单元2， 3， 6碳羟基位置上， 由于β‑CD是由7个吡喃葡萄糖通过α ‑（1、 4） 糖苷键连接而成， 有21个可能发生取代反应的位 点， 理论上可以到的取代度为21的β ‑环糊精衍生物 （7个伯羟基， 6 ‑OH， 14个仲羟基2， 3 ‑OH） ， 但由于立体位阻既反应条件的 限制， 取代度一般不超过10。 通常， 取代度越高， 电荷量越 大， 结合力先升后降。 环糊精对药物稳定性的提高程度取决于嵌入环糊精  内腔的药物基团对 于整体药物分子稳定性的影响， 并  且与形成的药物 ‑CD 包合物的稳定性密切相关， 。 因此 不同药物由于电荷和取代基结构 差异， 有不同的结合特性， 通过电荷 ”包合性“较好的药物， 在体内环境中可能稳定性不 足， 易于造成安全性问题， 例如氯霉素 ‑SBE‑β‑CD包合物中，  氯 霉素分子中非极性基团大小适于进入SBE ‑β‑CD圆筒空腔中， 所以包合反应容易进行， 氯霉 素中硝基苯基团与苯环相连的C上的OH容易与空腔外侧形成氢键， 从而使包合物的稳定性 加强， 在眼部局部应用可保证安全性。 现有技术中鼻咽， 眼部， 皮肤等药物使用中， 可以采用 低取代SBE ‑β‑CD， 研究表明通过不影 响前药表观眼吸收的SBE4 ‑β‑CD （平均取代度4） 预防毛 果芸香平前药的眼睛刺激。 SBE ‑β CD的溶解能力取决于替代程度。 通常， 取代度越高， 因此 电荷量越大， 结合力越差 如前所述， SBE ‑β‑CD的复杂结构和电性作用使得制备工艺要求较高， 虽然可以采说　明　书 1/7 页 3 CN 115505052 A 3