(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210887948.8 (22)申请日 2022.07.27 (71)申请人 西南大学 地址 400715 重庆市北碚区天生路2号 (72)发明人 李鑫怡　张星瑶　侯盛鑫　贾芃　 许志刚　 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 33/32(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种丝胶/二氧化锰复合物装 载酞菁和阿霉 素的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种丝胶/二氧化锰复合物装 载酞菁和阿霉素的制备方法， 主要步骤为： （1） 酞 菁纳米点 （Pc） 的合成； （2） 在乙醇溶液中自组装 形成装载酞菁的丝胶/二氧化锰复合物纳米粒子 （SMP） 的合成； （3） SMP纳米粒子表面负载阿霉素 （DOX） 的纳米粒子 （SMPD） 的制备。 所得的无机纳 米颗粒可在水中形成分布均匀的纳米颗粒水溶 液， 具有高稳定性、 低毒副作用、 良好的药物控释 等优势， 有效解决了疏水药物分子溶解度低的问 题， 提供了一种高效的药物输送系统。 权利要求书1页 说明书3页 附图4页 CN 115120721 A 2022.09.30 CN 115120721 A 1.一种丝胶/二氧化锰复合物装载酞菁和阿霉素的制备方法， 其特征在于， 包括以下步 骤： （1） 将酞菁在无水乙醇中超声分散， 将其放置于反应釜中反应24  h， 将得到的酞菁纳米 粒子超声分散， 通过离心的方式去除大颗粒， 乙醇透析； （2） 将丝胶SS溶解在二次水中， 超声下逐滴加入无水乙醇中， 继续超声得到乳白色分散 液； （3） 将高锰酸钾溶液KMnO4滴入 （2） 所得溶液中， 超声下反应， 将得到的棕褐色反应物离 心收集并用二次水洗涤分散； （4） 取 （1） 所得溶液， 在超声下将 （3） 所得溶液滴入， 随后加入与 （3） 相同体积和质量浓 度的高锰酸钾溶 液， 在超声下反应， 产物离心收集并用二次水洗涤分散； （5） 取 （4） 所 得粒子分散液于反应瓶中， 在超声下 逐滴加入DOX 水溶液， 超声处 理； （6） 将 （5） 所得溶液转移到搅拌台避光搅拌， 将得到的产物透析12  h以除去游离的DOX， 然后得到SMP D纳米颗粒 水溶液。 2.根据权利要求1所述的一种丝胶/二氧化锰复合物装载酞菁和阿霉素的制备方法， 其 特征在于： 所述步骤 （1） 中酞菁在无水乙醇中的质量浓度为0.5  mg mL‑1， 反应釜的温度为 180℃。 3.根据权利要求1所述的一种丝胶/二氧化锰复合物装载酞菁和阿霉素的制备方法， 其 特征在于： 所述 步骤 （2） 中丝胶 在二次水中的质量浓度为20  mg mL‑1。 4.根据权利要求1所述的一种丝胶/二氧化锰复合物装载酞菁和阿霉素的制备方法， 其 特征在于： 所述 步骤 （3） 中 高锰酸钾质量浓度为6  mg mL‑1。 5.根据权利要求1所述的一种丝胶/二氧化锰复合物装载酞菁和阿霉素的制备方法， 其 特征在于： 所述 步骤 （4） 中超声反应15分钟。 6.根据权利要求1所述的一种丝胶/二氧化锰复合物装载酞菁和阿霉素的制备方法， 其 特征在于： 所述 步骤 （5） 中DOX 水溶液质量浓度为2.5  mg mL‑1。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115120721 A 2一种丝胶/二氧化锰复合物装载酞菁和阿霉素的制备方 法 技术领域 [0001]本发明为药物递送领域， 具体涉及到一种丝胶/二氧化锰复合物装载酞菁和阿霉 素的制备 方法。 背景技术 [0002]丝胶蛋白是一种从蚕丝中提取的亲水性糖蛋白， 由18种氨基酸组成， 包括丝氨酸、 甘氨酸、 谷氨基酸等多种人体所需氨基酸。 其化学元素组成为： 碳 （46.5%） 、 氧 （31%） 、 氮 （16.5%） 、 氢 （6%） 。 经研究， 丝胶呈现出良好的抗炎、 抗菌、 抗氧化 等多种效能。 [0003]由于阿霉素药物分子尺寸较小且水 中溶解度极低， 因此在药物递送过程中面临非 特异选择性、 药物利用率较低、 肾清除率较高以及毒副作用较强等问题亟待解决， 因此提高 其水溶性和提高其 生物相容 性具有重要的科 学意义。 [0004]为了充分发挥丝胶蛋白生物相容性良好的优势， 同时解决光动力中乏氧以及效率 不足的问题， 我们让丝胶蛋白在乙醇溶液中自组装形成纳米球包裹Pc纳米点， 通过KMnO4作 用矿化二氧化锰， 同时将化疗 药物DOX负载到纳米粒子表面得到最 终的产物S MPD纳米粒子， 在EPR作用下， 纳米粒子被动靶向于肿瘤部位， 在肿瘤微环境作用下分解生成氧气， 释放出 包载的Pc和DOX。 其中氧气的生成缓解了肿 瘤缺氧， 增强了Pc的光动力效率， 实现了增强型 的光动力治疗和化疗相结合。 发明内容 [0005]针对现有无机纳米粒子选择性较差， 药物上载量偏低， 也难以保证药物的选择性 可控释放等缺陷， 本发明旨在提供一种丝胶/二氧化锰复合物装载酞菁和阿霉素 的构建方 法及其在药物治疗癌症领域的应用。 [0006]我们以丝胶蛋白作为还原剂和生物模板， 在含有酞菁纳 米点 （Pc） 的乙醇溶液中自 组装形成纳米球并把Pc包裹于纳米球内部， 然后通过与高锰酸钾的氧化还原反应在其表 面 生物矿化二氧化锰， 最后将化疗药物阿霉素DOX负载到纳米粒子表面， 得到最终的产物SS ‑ MnO2‑Pc@DOX （简称SMPD） 。 纳米粒子可以通过EPR效应在肿瘤部位富集， 同时可以解决光动 力治疗过程中氧气浓度不足的问题， 同时纳米粒子的分解促进了Pc和DOX的释放， 实现了化 疗和增强型光动力的协同进 行， 提高了治疗效率。 同时二氧化锰还可以与肿瘤内部的GS H发 生反应， 减轻GS H对单线态氧的消耗， 提高单线态氧的肿瘤杀伤效果。 与此同时， 解决了阿霉 素本身所存在的对正常集体组织毒副作用大等缺点， 实现了载药粒子的靶向性和优良的可 控释放。 [0007]本发明的技 术方案具体如下： 一种丝胶/二氧化锰复合物装载酞菁和阿霉素的制备 方法， 包括以下步骤： （1） 将酞菁在无水乙醇中超声 分散， 将其放置于反应釜中反应24  h， 将得到的酞菁 纳米粒子超声分散， 通过离心的方式去除大颗粒， 乙醇透析； （2） 将丝胶 （SS） 溶解在二次水中， 超声下逐滴加入无水乙醇中， 继续超声得到乳白说　明　书 1/3 页 3 CN 115120721 A 3