(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211195578.8 (22)申请日 2022.09.28 (71)申请人 桂林医学院附属医院 地址 541001 广西壮 族自治区桂林市秀峰 区乐群路15号 (72)发明人 卢幸　蓝剑锋　邬慧贤　孙梦丹　 (74)专利代理 机构 桂林市持衡专利商标事务所 有限公司 45107 专利代理师 唐智芳 (51)Int.Cl. C07D 495/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种光激活Mcl-1抑制剂前药及其合成方法 和应用 (57)摘要 本发明公开了一种光激活Mcl ‑1抑制剂前药 及其合成方法和应用。 该光激活Mcl ‑1抑制剂前 药是由化合物PPG(即7 ‑二乙胺基 ‑4‑羟甲基‑香 豆素)和选择性Mcl ‑1抑制剂S63845在有机溶剂 中， 加入催化剂DMAP和缩合剂， 于加热或不加热 条件下进行反应而得。 申请人的试验结果表明， 该前药具有较强的光激活抗肿瘤活性， 在405nm 光照条件下对多种瘤细胞表现出极高的抑制率， 具有较好的潜在药用价值， 有望用于各种抗肿瘤 药物或前 药的制备。 权利要求书1页 说明书6页 附图3页 CN 115504993 A 2022.12.23 CN 115504993 A 1.具有下述式(I)所示结构的光激活M cl‑1抑制剂前 药： 2.权利要求1所述光激活Mcl ‑1抑制剂前药的制备方法， 其特征是， 取下述式(II)所示 的化合物PPG和选择性Mcl ‑1抑制剂S63845溶于有机溶剂中， 加 入催化剂和 缩合剂， 于加热 或不加热 条件下进行反应， 得到目标化 合物粗品； 其中， 所述的催化剂为DMAP； 3.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征是， 所述反应在气氛保护下进行。 4.根据权利要求2或3所述的制备 方法， 其特 征是， 所述反应在避光条件下进行。 5.根据权利要求2或3所述的制备方法， 其特征是， 所述的有机溶剂为选自二氯甲烷、 三 氯甲烷和四氯化 碳中的一种或两种以上的组合。 6.根据权利要求2或3所述的制备 方法， 其特 征是， 所述的缩合剂为 碳二亚胺类缩合剂。 7.根据权利要求2或3所述的制备方法， 其特征是， 所述反应先在冰浴条件下进行， 再升 至常温条件下进行。 8.根据权利要求2或3所述的制备方法， 其特征是， 还包括将制得的目标化合物粗品进 行纯化的步骤。 9.权利要求1所述光激活Mcl ‑1抑制剂前药在制备抗肿瘤药物或者是在制备光激活 Mcl‑1抑制剂前 药中的应用。 10.一种药物组合物， 含有 治疗上有效剂量的权利要求1所述 光激活Mcl‑1抑制剂前 药。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115504993 A 2一种光激活Mcl ‑1抑制剂前 药及其合成方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技术领域， 具体涉及一种光激活Mcl ‑1抑制剂前药及其合成方法 和应用。 背景技术 [0002]Mcl‑1(骨髓细胞白血病 ‑1)蛋白作为B cl‑2家族抗凋亡蛋白的成员， 对癌症的发展 起着重要的作用。 研究人员通过基因敲除， RNA干扰等方法确 定了Mcl‑1蛋白对多种血液肿 瘤和实体肿瘤的生长是必须的， 包括： 急性髓性白血病、 乳 腺癌、 多发性骨髓瘤、 非小细胞肺 癌等。 同时， 研究人员也发现Mcl ‑1与耐药性的产生密切相关。 多种 抗肿瘤药物(顺铂、 维拉 托克、 长春新碱、 紫杉醇等)都会导致Mcl ‑1蛋白上调， 从而产生耐药。 因此， Mcl ‑1蛋白是一 种重要的肿瘤治疗 靶点。 [0003]研究人员针对Mcl ‑1开发了多种小分子抑制剂用于治疗肿瘤， 其中S63845是一种 强效选择性M cl‑1抑制剂， 其结构如下式所示： [0004] [0005]S63845虽对多种肿瘤细胞有很好 的抑制效果， 但其毒副作用较大， 急需解决这一 问题。 [0006]另一方面， 光激活抑制剂前药是一类能被光照激活的分子， 它们的结构通常是由 一个光控解离保护基团(PPGs)连接在活性分子上。 光激活抑制剂前药本身是没有活性的， 但其在特定波长的光照射下， PPGs会解离， 释放出活性分子。 通过将光激活抑制剂前药在特 定的光照部位激活， 以此减少治疗的副作用。 然而， 并不是任何一个光控解离保护基团接在 任意的活性分子的某些位点上所得的化合物都具有光激活前药的特性； 即便能够实现光控 解离保护基团的解离， 也不表示该所得化合物在光控解离保护基团解离后活性分子结构不 会被破坏； 而且也不能确定该前药分子本身 是否具有安全性。 因此， 开 发光激活抑制剂前药 存在一定的难度。 目前， 尚未见有光激活Mcl ‑1抑制剂前药的相关报道,也未见有7 ‑二乙胺 基‑4‑羟甲基‑香豆素连接到S63845构成的分子的相关报道。 发明内容 [0007]本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的光激活Mcl ‑1抑制剂前药及其合 成方法和应用。 [0008]为解决上述 技术问题， 本发明采用以下技 术方案：说　明　书 1/6 页 3 CN 115504993 A 3