(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211263799.4 (22)申请日 2022.10.17 (71)申请人 山东大学齐鲁医院 地址 250012 山东省济南市历下区文化西 路107号 (72)发明人 宋坤　刘宗明　李金凯　孔北华　 刘斌　姚舒　刘昶　 (74)专利代理 机构 北京盛询知识产权代理有限 公司 11901 专利代理师 张先蓉 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 47/04(2006.01)A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) (54)发明名称 一种具有 X射线介导的光动力治疗效果的纳 米复合材 料及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种具有 X射线介导的光动力 治疗效果的纳米复合材料及其制备方法和应用， 属于闪烁晶体制备技术领域。 本发明通过在 Lu3Al5O12:Mn/Ca纳米闪烁体表面负载光敏剂 Ce6， 并修饰PEG及包覆SiO2， 增加了纳米闪烁体 复合材料的水溶性及生物相容性， 以实现放疗增 敏及X射线介导的光动力治疗效果。 实验证明， 所 制得具有X射线介导的光动力治疗效果的纳米复 合材料可在X射线激发下诱导肿瘤细胞产生更多 的活性氧， 造成更多的DNA损伤及细胞凋亡， 并且 其在小鼠模型中的肿瘤抑制率达到87% （单纯X射 线组肿瘤抑制率为35%） ， 体现出良好的治疗效 果。 权利要求书1页 说明书6页 附图5页 CN 115317608 A 2022.11.11 CN 115317608 A 1.一种具有X射线介导的光动力治疗 效果的纳米复合材料的制备方法， 其特征在于， 包 括以下步骤： （1） Lu3Al5O12:Mn/Ca纳米闪烁体的合成： 将含有Lu3+、 Al3+、 Mn2+和Ca2+的前体盐溶液滴加到NH4HCO3溶液中进行反应， 反应完成后 所得沉淀干燥、 煅烧， 煅烧产物与聚乙二醇加入至水中进行反应， 得到Lu3Al5O12:Mn/Ca纳 米 闪烁体； （2） Lu3Al5O12:Mn/Ca‑Ce6纳米复合材 料的合成： 将所述Lu3Al5O12:Mn/Ca纳米闪烁体与二氢卟吩e6、 N ‑羟基丁二酰亚胺、 N ‑（3‑二甲基氨 基丙基） ‑N′ ‑乙基碳二亚胺盐酸盐混合于溶剂中， 避光反应， 离心， 沉淀干燥， 得到 Lu3Al5O12:Mn/Ca‑Ce6纳米复合材 料； （3） Lu3Al5O12:Mn/Ca‑Ce6@SiO2纳米复合材 料的合成： 将所述Lu3Al5O12:Mn/Ca‑Ce6纳米复合材料分散于溶剂中， 滴加十六烷基三甲基铵水溶 液进行反应， 反应完成后除去 溶剂； 沉淀和硅酸四乙酯加入至氢氧化钠的乙醇水溶液中， 加 热反应， 离心并洗涤沉淀， 得到Lu3Al5O12:Mn/Ca‑Ce6@SiO2纳米复合材 料。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中所述Lu3+、 Al3+、 Mn2+和Ca2+的 摩尔比为3:4.998:0.001:0.001； 所述NH4HCO3溶液的浓度为2M； 所述干燥的温度为80℃； 所 述煅烧的温度为1000℃， 时间为4h； 所述聚乙二醇为PEG600， 煅烧产物与PEG600的质量与体 积比为10mg:4mL。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中所述含有Lu3+、 Al3+、 Mn2+和 Ca2+的前体盐溶液与所述NH4HCO3溶液的反应时间为30min； 所述煅烧产物与所述聚乙二醇 的反应时间为12h 。 4.根据权利要 求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中所述Lu3Al5O12:Mn/Ca纳米闪 烁体、 二氢卟吩e6、 N ‑羟基丁二酰亚胺和N ‑（3‑二甲基氨基丙基） ‑N′ ‑乙基碳二亚胺盐酸盐 的质量比为10 0:1:5:3； 所述避光反应的时间为24h 。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （3） 中所述Lu3Al5O12:Mn/Ca‑Ce6纳 米复合材 料与所述硅酸四乙酯的质量与体积比为10 0mg:300 μL。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （3） 中所述氢氧化钠的乙醇水溶 液由水、 乙醇、 2M的氢 氧化钠溶 液按比体积比40:6:0.3混合得到 。 7.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （3） 还包含对所述Lu3Al5O12:Mn/ Ca‑Ce6@SiO2纳米复合材料的除杂步骤， 具体为将所述Lu3Al5O12:Mn/Ca‑Ce6@SiO2纳米复合 材料与NH4NO3分散于乙醇中， 5 0℃反应2h， 然后用水洗涤， 干燥， 完成除杂步骤。 8.一种根据权利要求1~7任一项所述具有X射线介导的光动力治疗效果的纳米复合材 料的制备 方法制得的具有X射线介导的光动力治疗效果的纳米复合材 料。 9.权利要求8所述具有X射线介导的光动力治疗效果的纳米复合材料在制备放疗药物 中的应用。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特征在于， 所述放疗药物为X射线介导的辅助治疗药 物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115317608 A 2一种具有 X射线介导 的光动力治疗效果 的纳米复合材料及其 制备方法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及闪烁晶体制 备技术领域， 特别涉及一种具有X射线介导的光动力治疗 效果的纳米复合材 料及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]肿瘤放射治疗是利用放射线治疗肿瘤的一种方法。 放疗是一种局部治疗方法， 所 用放射线包括放射性同位素产生的α、 β 、 γ射线和各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、 电子线、 质子束及其他粒子束等。 大约70%的癌症患者在治疗癌症的过程中需要用放射治 疗， 约有40%的癌症可以用放疗根治， 是治疗恶性肿瘤的主 要手段之一。 [0003]放疗是癌 症治疗的重要手段。 然而， 单纯的放疗并不能实现理想的治疗效果， 因此 我们需要设计新的方案以增强放疗的治疗效果。 [0004]光动力治疗是一种新型的癌症治疗手段。 然而光在组织中的穿透能力差， 限制了 其在深部组织中的应用。 因此， 通过设计新途径以规避光的组织穿透性不足的缺点是实现 光动力治疗在深层肿瘤组织应用的亟 待解决的问题。 发明内容 [0005]本发明的目的在于提供一种具有X射线介 导的光动力治疗效果的纳米复合材料及 其制备方法和 应用。 通过在Lu3Al5O12:Mn/Ca纳米闪烁体表面负载光敏剂Ce6， 并修饰PEG及 包覆SiO2， 增加了纳米闪烁体复合材料的水溶性及生物相容性， 以实现放疗增敏及X射线介 导的光动力治疗效果。 [0006]为实现上述目的， 本发明提供了如下技 术方案： 本发明技术方案之一： 提供一种具有X射线介导的光动力治疗效果的纳米复合材 料的制备 方法， 包括以下步骤： （1） Lu3Al5O12:Mn/Ca纳米闪烁体的合成： 将含有Lu3+、 Al3+、 Mn2+和Ca2+的前体盐溶液滴加到NH4HCO3溶液中进行反应， 反应完 成后所得沉淀干燥、 煅烧， 煅烧产物与聚乙二醇加入至水中进行反应， 得到Lu3Al5O12:Mn/Ca 纳米闪烁体； （2） Lu3Al5O12:Mn/Ca‑Ce6纳米复合材 料的合成： 将所述Lu3Al5O12:Mn/Ca纳米闪烁体与二氢卟吩e6、 N ‑羟基丁二酰亚胺 （NHS） 、 N ‑ （3‑二甲基氨基丙基） ‑N′ ‑乙基碳二亚胺盐酸盐 （EDC） 混合于溶剂中， 避光反应， 离心， 沉淀 干燥， 得到Lu3Al5O12:Mn/Ca‑Ce6纳米复合材 料； （3） Lu3Al5O12:Mn/Ca‑Ce6@SiO2纳米复合材 料的合成： 将所述Lu3Al5O12:Mn/Ca‑Ce6纳米复合材料分散于溶剂中， 滴加十六烷基三甲基铵 水溶液进行反应， 反应完成后除去溶剂； 沉淀和硅酸四乙酯加入至氢氧化钠的乙醇水溶液 中， 加热反应， 离心并洗涤沉淀， 得到Lu3Al5O12:Mn/Ca‑Ce6@SiO2纳米复合材 料。说　明　书 1/6 页 3 CN 115317608 A 3