(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210905495.7 (22)申请日 2022.07.29 (71)申请人 淮阴工学院 地址 223400 江苏省淮安市 涟水县海安路 10号安东大厦8楼 (72)发明人 钱苏梦　沈灿　柳森　姜东升　 杨婷　叶玮　 (74)专利代理 机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 专利代理师 柏尚春 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种具有乏氧补偿的光热纳米材料及其制 备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种具有乏氧补偿的光热纳 米材料及其制备方法和应用， 该光热纳米材料是 将叶酸与氨基 ‑聚乙二醇 ‑巯基反应得到叶酸 ‑聚 乙二醇‑巯基， 再采用乏氧响应的偶氮苯将聚乙 二醇修饰到叶酸上进行叶酸遮蔽(PFA)； 最后PFA 与光热转换纳米颗粒合成乏氧补偿的光热纳米 材料。 本发 明制备的纳米材料采用遮蔽叶酸靶向 的手段致使纳米材料穿透更深入肿瘤细胞， 利用 肿瘤越往内部乏氧越严重的特性， 当纳米材料越 深入偶氮苯展现出乏氧响应从而断裂发挥作用， 较大程度提高材料的利用率， 提升治疗效果； 光 热转换纳米颗粒在近红外光照射下就可以杀死 部分肿瘤细胞， 与乏氧补偿材料联合， 达成渗透 增强的光热治 疗。 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 115227820 A 2022.10.25 CN 115227820 A 1.一种具有乏氧补偿的光热纳米材料， 其特征在于， 所述光热纳米材料包括PFA和近红 外光热纳米材料反应得到， 所述PFA为AZ ‑PEG修饰的FA， 其包括SH ‑PEG‑FA和AZ‑PEG反应合 成。 2.根据权利要求1所述的具有乏氧补偿的光热纳米材料， 其特征在于， 所述的PFA具有 FA遮蔽、 乏氧调控的特性。 3.根据权利要求1所述的具有乏氧补偿的光热纳米材料， 其特征在于， 所述近红外光热 转换材料包括金纳米棒或硫化铜纳米材 料。 4.一种权利要求1 ‑3任一项所述的具有乏氧补偿的光热纳米材料制备方法， 其特征在 于， 包括以下步骤： (1)将FA和NH2‑PEG‑SH溶解于去离子水中， 加入EDC和sul fo‑NHS催化反应， 在去离子水 中透析， 冻干， 得到SH ‑PEG‑FA粉末； (2)分别将AZ ‑PEG溶于DCM中、 DSC溶于DMF中、 三乙胺溶于DCM中， 三者混合搅拌反应， 加 入SH‑PEG‑FA粉末， 继续搅拌 反应， 在乙醇及去离 子水中透析， 冻干， 得到PFA粉末； (3)将PFA粉末和近红外光热转换纳米材料溶于DMF中， 搅拌反应， 离心， 冻干， 得到具有 乏氧补偿的光热纳米材 料。 5.根据权利要求4所述的具有乏氧补偿的光热纳米材料制备方法， 其特征在于， 步骤 (1)中， 所述NH2‑PEG‑SH与FA的摩尔比为1： 0.8～1.2， 所述FA、 EDC、 sulfo ‑NHS摩尔比:1： 0.5 ～2： 0.5～2所述催化反应的温度为10～40℃， 催化反应的时间为6～48h 。 6.根据权利要求4所述的具有乏氧补偿的光热纳米材料制备方法， 其特征在于， 步骤 (2)中， 所述AZ ‑PEG、 DSC、 三乙胺、 SH ‑PEG‑FA的摩尔比为1： 2～5： 1～4： 0.5～1， 所述混合搅 拌反应的时间为6～48h， 所述继续搅拌 反应的时间为6～48h 。 7.根据权利要求4所述的具有乏氧补偿的光热纳米材料制备方法， 其特征在于， 步骤 (3)中， 所述PFA粉末和近红外光热转换纳米材料的质量比为1： 0.8～1.2， 所述搅拌反应的 时间为6～48h 。 8.根据权利要求4所述的具有乏氧补偿的光热纳米材料制备方法， 其特征在于， 步骤 (3)中， 所述离心为用去离 子水洗涤1～5次。 9.权利要求1 ‑3任一项所述具有乏氧补偿的光热纳米材料在制备治疗肿瘤药物中的应 用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115227820 A 2一种具有乏氧 补偿的光热纳米材料及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及 一种具有乏氧补偿的光热纳米材料及 其制备方法和应用， 属于生物医 用高分子纳米材 料技术领域。 背景技术 [0002]在过去十年中， 病例 数和与癌症相关的死亡人数迅速增加， 癌症将成为21世纪全 世界死亡的主要原因之一。 目前， 诸多已上市的纳米药物(例如， 阿霉素脂质体 等) 以及处于临床试验阶段的纳米药物(例如， 胶 束化紫杉醇(Genexol ‑PM)等)都能够在不提高 毒副作用的前提下增加肿瘤内的药物浓度， 即实现肿瘤内的药物富集， 但是其临床治疗效 果却并不理想。 这是因为这些纳米药物大多聚集在肿瘤血管附近， 使得血管附近的肿瘤细 胞处于较高的药物浓度， 然而肿瘤深处细胞的药物浓度几乎为零， 并未起到治疗效果。 因此 纳米药物的设计还需要考虑 纳米药物向肿瘤深处穿透的问题。 [0003]综上所述， 纳米药物均匀渗透进入整体肿瘤细胞比较困难， 致使无法彻底消除肿 瘤细胞。 因此， 纳米药物的设计还需要考虑纳米药物向肿瘤深处穿透的问题。 通过智能纳米 材料设计， 其表面的叶酸(FA)被聚乙二醇(PEG)屏蔽， 从而可以避免过早的因配体 ‑受体结 合介导的胞吞， 从而促进纳米药物的肿瘤穿透。 纳米药物渗透到血管远处后， 肿瘤乏氧增 强， 会致使偶氮苯(AZ)断裂使 FA暴露， 从而促进纳米药物进入细胞。 实现纳米材料在肿瘤血 管周围肿瘤细胞富集的前提下， 提高肿瘤深处的药物浓度， 进一步消除肿瘤细胞， 提高纳米 材料利用率。 因此急需开发一种具有乏氧补偿的光热纳米材 料。 发明内容 [0004]发明目的： 本发明的第一目的是提供一种具有 乏氧补偿的光热纳米材料； 本发明 的第二目的是提供一种该具有乏氧补偿的光热纳米材料的制备方法； 本发明的第三目的是 提供该具有乏氧补偿的光热纳米材 料在制备治疗肿瘤药物中的应用。 [0005]技术方案： 本发明所述一种具有 乏氧补偿的光热纳米材料， 所述光热纳米材料包 括PFA和近红外光热纳米材料反应得到， 所述PFA为一端 羟基偶氮苯功能化的聚乙二醇(AZ ‑ PEG)修饰的叶酸(FA)， 其包括叶酸 ‑聚乙二醇 ‑巯基(SH‑PEG‑FA)和AZ‑PEG反应合成。 [0006]其中， 所述的PFA具有FA遮蔽、 乏氧调控的特性。 [0007]其中， 所述近红外光热转换 材料包括金纳米棒或硫化铜纳米材 料。 [0008]本发明所述的具有乏氧补偿的光热纳米材 料制备方法， 包括以下步骤： [0009](1)将叶酸(FA)和氨基 ‑聚乙二醇 ‑巯(NH2‑PEG‑SH)溶解于去离子水中， 加入 1‑(3‑ 二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N ‑羟基硫代琥珀酰亚胺(sulfo ‑NHS)催化 反应， 在去离 子水中透析， 冻干， 得到叶酸 ‑聚乙二醇 ‑巯基(SH‑PEG‑FA)粉末； [0010](2)分别将一端羟基偶氮苯功能化的聚乙二醇(AZ ‑PEG)溶于二氯甲烷(DCM)中、 N, N'‑二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)溶于N,N ‑二甲基甲酰胺(DMF)中、 三乙胺溶于DCM中， 三者 混合搅拌反应， 加入SH ‑PEG‑FA粉末， 继续搅拌反应， 在乙醇及去离子水中透析， 冻干， 得到说　明　书 1/4 页 3 CN 115227820 A 3