(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211063012.X (22)申请日 2022.09.01 (66)本国优先权数据 202210369453.6 2022.04.08 CN (71)申请人 上海皓元医药股份有限公司 地址 201203 上海市浦东 新区中国 （上海） 自由贸易试验区蔡伦路720弄2号501 室 (72)发明人 周后佳　陈玉凤　钱凯敏　陈健　 蔡伶俐　高强　郑保富　 (51)Int.Cl. C07D 497/22(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种卢比替定的 晶型及其制备方法 (57)摘要 本发明所述卢比替定晶型I在 使用辐射源为 Cu‑Kα的X射线粉末衍射图中， 在衍射角2θ为 4.55±0.2°、 6.16±0.2°、 7.61±0.2°、 9.17± 0.2°、 9.54±0.2°和9.89±0.2°处有特征吸收 峰； 本发明还提供的卢比替定新晶型II、 III、 IV 和V， 晶型I ‑V具有纯度高、 稳定性好、 溶解度较好 等优点； 且并不存在现有技术过滤难、 带静电的 问题， 晶型制备方法简便， 溶剂价廉易得， 结晶条 件温和， 适 合工业化大生产。 权利要求书4页 说明书14页 附图9页 CN 115304619 A 2022.11.08 CN 115304619 A 1.一种式(I)所示化合物的多晶型物， 其特征在于， 所述多 晶型物选自下组： 晶型I、 晶 型II、 晶型III、 晶型IV、 晶型V， 所述晶型I的X射线粉末衍射图中， 在衍射角2θ为4.55 ±0.2°、 6.16±0.2°、 7.61± 0.2°、 9.17±0.2°、 9.54±0.2°和9.89±0.2°处有特征吸收峰； 所述晶型II的X射线粉末衍射图中， 在衍射角2θ为4.56 ±0.2°、 9.26±0.2°、 9.54± 0.2°、 9.93±0.2°、 13.99±0.2°、 18.46±0.2°和19.02±0.2°处有特征吸收峰； 所述晶型III的X射线粉末衍射图中， 在衍射角2θ为4.82 ±0.2°、 8.75±0.2°、 10.13± 0.2°、 10.51±0.2°、 13.23±0.2°和17.98±0.2°处有特征吸收峰； 所述晶型IV的X射线粉末衍射图中， 在衍射角2θ为5.57 ±0.2°、 7.18±0.2°、 8.70± 0.2°、 11.20±0.2°、 11.65±0.2°和13.63±0.2°处有特征吸收峰； 所述晶型V的X射线粉末衍射图中， 在衍射角2θ为6.35 ±0.2°、 8.01±0.2°、 9.72± 0.2°、 14.23±0.2°、 17.04±0.2°和20.42±0.2°处有特征吸收峰。 2.如权利要求1所述的多晶型物， 其特征在于， 所述晶型I具有选自下组的一个或多个 特征： 1)所述晶型I， 其X射线粉末衍射图谱在2θ值4.55 ±0.2°、 6.16±0.2°、 7.61±0.2°、 9.17±0.2°、 9.54±0.2°和9.89±0.2°处具有特定峰且具有一个或多个以下特征峰： 8.94 ±0.2°、 10.84±0.2°、 11.16±0.2°、 12.15±0.2°、 12.38±0.2°、 13.00±0.2°、 13.98± 0.2°、 14.80±0.2°、 15.24±0.2°、 16.15±0.2°、 16.79±0.2°、 18.36±0.2°、 19.09±0.2°、 19.96±0.2°、 20.53±0.2°、 21.17±0.2°、 22.78±0.2°、 24.04±0.2°、 24.56±0.2°、 25.51 ±0.2°、 25.91±0.2°、 26.40±0.2°和27.09±0.2°； 2)所述晶型I的X射线粉末衍 射图谱基本如图1所示； 3)所述晶型I的D SC‑TGA谱图基本如附图2所示。 3.如权利要求1所述的多晶型物， 其特征在于， 所述晶型II具有选自下组的一个或多个 特征： 1)所述晶型II， 其X射线粉末衍射图谱在2θ值4.56 ±0.2°、 9.26±0.2°、 9.54±0.2°、 9.93±0.2°、 13.99±0.2°、 18.46±0.2°和19.02±0.2°处具有特定峰且具有一个或多个以 下特征峰： 11.20 ±0.2°、 12.13±0.2°、 12.34±0.2°、 12.99±0.2°、 15.27±0.2°、 16.19± 0.2°、 16.80±0.2°、 17.41±0.2°、 20.01±0.2°、 20.26±0.2°、 22.78±0.2°、 24.07±0.2°、 24.51±0.2°、 25.02±0.2°和25.49±0.2°；权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 115304619 A 22)所述晶型I I的X射线粉末衍 射图谱基本如图4所示； 3)所述晶型I I的DSC谱图基本如附图5所示； 4)所述晶型I I的TGA谱图基本如附图6所示。 4.如权利要求1所述的多晶型物， 其特征在于， 所述晶型III具有选自下组的一个或多 个特征： 1)所述晶型III， 其X射线粉末衍射图谱在2θ值4.82 ±0.2°、 8.75±0.2°、 10.13±0.2°、 10.51±0.2°、 13.23±0.2°和17.98±0.2°处具有特定峰且具有一个或多个以下特征峰： 5.22±0.2°、 6.15±0.2°、 7.62±0.2°、 7.83±0.2°、 9.02±0.2°、 9.62±0.2°、 11.57± 0.2°、 11.91±0.2°、 12.42±0.2°、 14.12±0.2°、 14.82±0.2°、 15.85±0.2°、 16.55±0.2°、 17.18±0.2°、 18.8±0.2°、 19.21±0.2°、 19.41±0.2°、 20.65±0.2°、 23.10±0.2°、 23.34 ±0.2°、 24.17±0.2°、 25.26±0.2°和25.51±0.2°； 2)所述晶型I II的X射线粉末衍 射图谱基本如图7 所示； 3)所述晶型I II的DSC谱图基本如附图8所示； 4)所述晶型I II的TGA谱图基本如附图9所示。 5.如权利要求1所述的多晶型物， 其特征在于， 所述晶型IV具有选自下组的一个或多个 特征： 1)所述晶型IV， 其X射线粉末衍射图谱在2θ值5.57 ±0.2°、 7.18±0.2°、 8.70±0.2°、 11.20±0.2°、 11.65±0.2°和13.63±0.2°处具有特定峰且具有一个或多个以下特征峰： 7.91±0.2°、 9.56±0.2°、 10.72±0.2°、 12.44±0.2°、 12.63±0.2°、 14.40±0.2°、 15.58± 0.2°、 15.90±0.2°、 16.23±0.2°、 16.46±0.2°、 17.18±0.2°、 18.47±0.2°、 19.18±0.2°、 20.28±0.2°、 20.73±0.2°、 21.70±0.2°、 23.00±0.2°、 23.18±0.2°、 24.86±0.2°和 27.14±0.2°； 2)所述晶型IV的X射线粉末衍 射图谱基本如图10所示； 3)所述晶型IV的D SC谱图基本如附图1 1所示； 4)所述晶型IV的TGA谱图基本如附图12所示。 6.如权利要求1所述的多晶型物， 其特征在于， 所述晶型V具有选自下组的一个或多个 特征： 1)所述晶型V， 其X射线粉末衍射图谱在2θ值6.35 ±0.2°、 8.01±0.2°、 9.72±0.2°、 14.23±0.2°、 17.04±0.2°和20.42±0.2°处具有特定峰且具有一个或多个以下特征峰： 7.22±0.2°、 10.18±0.2°、 11.25±0.2°、 11.78±0.2°、 12.75±0.2°、 13.82±0.2°、 14.77 ±0.2°、 15.04±0.2°、 15.74±0.2°、 17.88±0.2°、 19.36±0.2°、 19.60±0.2°、 19.80± 0.2°、 21.37±0.2°和22.65±0.2°； 2)所述晶型V的X射线粉末衍 射图谱基本如图13所示； 3)所述晶型V的D SC谱图基本如附图14所示； 4)所述晶型V的TGA谱图基本如附图15所示。 7.一种权利要求1所述的多晶型物的制备 方法， 其特 征在于， 所述方法为： 方法一： 制备晶型I的方法， 包括 步骤： 1‑1)将卢比替定在适宜温度下溶解于良溶剂中， 再滴加反溶剂至出现浑浊， 继续在一 定温度下搅拌析晶， 滤饼过 滤、 干燥得到； 或权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 115304619 A 3