(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211135497.9 (22)申请日 2022.09.19 (71)申请人 山东瑞博龙化工科技股份有限公司 地址 251500 山东省德州市临邑经济开发 区 (72)发明人 李田田　姚慧玲　王明陆　郑万强　 邢训坤　王红乐　谢呈鹏　崔世栋　 穆佃鹏　 (74)专利代理 机构 合肥国和专利代理事务所 (普通合伙) 34131 专利代理师 孙永刚 (51)Int.Cl. C08F 293/00(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 47/58(2017.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种双pH响应型 药物载体及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种双pH响应型药物载体及其 制备方法， 属于药物载体技术领域。 本发明设计 了一种能够负载阿霉素(Dox)的双pH响应 型药物 载体， 所述双pH响应型药物载体以生物相容性良 好的丙烯 酰吗啉作为亲水性链段， 聚甲基丙烯酸 二甲氨基乙酯作为疏水性链段， 通过两步可逆加 成‑裂解链转移聚合(RAFT)制备得到载体聚合 物。 该载体聚合物与疏水性药物阿霉素通过腙键 连接得到具有良好生物相容性的双pH敏感的聚 合物前药， 所述聚合物前药在水中自组装形成核 壳结构的纳米胶束。 在肿瘤细胞的微酸性环境刺 激下， 所负载的药物阿霉素(Dox)在短时间内快 速释放提高药物浓度， 载药率高且对人体无害。 本发明的双pH响应型药物载体， 无毒， 免疫原性 低， 安全可靠 。 权利要求书2页 说明书9页 附图1页 CN 115433329 A 2022.12.06 CN 115433329 A 1.一种双pH响应型药物载体， 其特征在于： 以丙烯酰吗啉、 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和 氨基乙酸甲酯甲基丙烯酰胺为共聚单体， 通过可逆加成 ‑裂解链转移聚合制得， 其分子结构 式如下所示： 其中， m、 x为结构单元的单元数目， m为30～100， x为0.5～0.7m， 甲基丙烯酸二甲氨基乙 酯结构单元与氨基乙酸甲酯甲基丙烯酰胺结构单元摩尔比为： 1.3～2： 1， 两种结构单元无 规交替。 2.一种制备如权利要求1所述的氨基乙酸甲酯甲基丙烯酰胺的方法， 其特征在于包括 以下步骤： 称取一定量的氨基乙酸甲酯盐酸盐配置成水溶液加入到三口瓶中， 将一定量溶 解在无水二氯甲烷的甲基丙烯酰氯溶液和NaOH水溶液， 用恒压滴液漏斗同时逐滴滴加至三 口瓶中， 滴加完毕后， 调节反应温度至室温， 继续反应4～8h， 终止反应； 用去离子水溶解粗 产品， 之后加入 无水二氯甲烷分液萃 取， 抽滤、 旋蒸后， 25℃条件下真空干燥24h得到纯净的 氨基乙酸甲酯甲基丙烯酰胺单体。 3.一种制备如权利要求1所述的双pH响应型药物载体的方法， 其特征在于包括以下步 骤： 将丙烯酰吗啉与链转移剂引发聚合， 得到以聚丙烯酰吗啉为主体的大分子链转移剂； 然 后再以甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和氨基乙酸甲酯甲基丙烯酰胺为反应单体， 引发聚合， 得 到所述的双 pH响应型 药物载体。 4.一种如权利要求3所述的双pH响应型药物载体的制备方法， 其特征在于： 其中所述的 链转移剂为2 ‑(三硫代十二 烷酰)硫烷基丙酸， 其结构式如下 所示： 其制备方法包括以下步骤： 将十二硫醇溶于丙酮中， 加入氢氧化钠水溶液搅拌均匀， 然 后加入二硫化碳， 继续搅拌均匀， 冰浴下加入2 ‑甲基‑2‑溴丙酸， 保持反应溶液温度始终低 于30℃， 得到黄色沉淀； 加入氢氧化钠水溶液将沉淀溶解， 室温反应15 ‑20h； 反应结束后加 水稀释， 使用正己烷洗涤， 将水相冷至0℃， 逐滴加入盐酸溶液使产 物析出， 抽滤， 冷水洗涤， 得到所述链转移剂2 ‑(三硫代十二 烷酰)硫烷基丙酸。 5.一种如权利要求3所述的双pH响应型药物载体的制备方法， 其特征在于包括以下步 骤： S1、 制备大分子链转移剂： 在反应管中加入一定量的亲水性单体丙烯酰吗啉、 链转移 剂、 溶剂， 在氮气保护下， 加入引发剂反应聚合， 于60～70℃下反应12～18h后， 液氮淬冷终 止反应， 得到黄色反应液； 用乙醚沉淀产物， 反复溶解三次以后， 抽滤得到淡黄色粉末状固权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115433329 A 2体， 25℃条件下真空干燥至恒重， 得到所述大分子链转移剂； S2、 制备双pH响应型药物载体： 在反应管中加入一定量的步骤S1制备的大分子链转移 剂、 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单体、 氨基乙酸甲酯甲基丙烯 酰胺单体以及溶剂， 在氮气保护 下， 加入引发剂反应聚合， 于60～70℃下反应12～18h， 反应结束后， 用液氮淬冷反应装置终 止反应， 反应液为淡黄色液体， 然后用选择性溶剂乙醚沉淀产物， 反复溶解沉淀三次， 抽滤 得到淡黄色粉末状固体， 25℃条件下真空干燥至恒重， 得到pH响应型聚合物， 其结构式如 下； 在室温和磁力搅拌状态下， 将上述pH响应型聚合物溶解在一定比例的无水甲醇和THF 的混合溶剂中， 而后加入一定量的水合肼， 在25℃下反应20 ‑50h， 得到的混合物用水透析 48h， 冷冻干燥， 得到双 pH响应型 药物载体。 6.一种如权利要求5所述的双pH响应型药物载体的制备方法， 其特征在于： 步骤S1所述 链转移剂与丙烯酰吗啉单体的摩尔比为1： 10～10 0。 7.一种如权利要求5所述的双pH响应型药物载体的制备方法， 其特征在于： 步骤S2中所 述大分子链转移剂与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单体、 氨基乙酸甲酯甲基丙烯酰胺单体的摩 尔比为1： 10～40： 5～3 0。 8.一种如权利要求5～7任意一项所述的双pH响应型药物载体的制备方法， 其特征在 于： 步骤S1、 S2中所述溶剂为1,4 ‑二氧六环， 所述溶剂用量为反应单体总质量的400～ 600％。 9.一种如权利要求5～7任意一项所述的双pH响应型药物载体的制备方法， 其特征在 于： 步骤S1、 S2中所述所述引发剂具体选自过硫酸铵、 过硫酸铵 ‑亚硫酸氢钠、 偶氮 二异丁基 脒盐酸盐和偶氮二异丁 腈中至少一种， 引发剂用量 为反应单体总质量的1～3％。 10.一种如权利要求5所述的双pH响应型药物载体的制备方法， 其特征在于： 步骤S2所 述溶解在 无水甲醇和THF中的双pH响应型药物载体的摩尔浓度范围为0.01～0.1mol ·L‑1； 水合肼、 甲醇和THF的体积比范围为1： 5～3 0： 5～20。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115433329 A 3