(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211078275.8 (22)申请日 2022.09.05 (71)申请人 湖北科技学院 地址 437100 湖北省咸宁市咸 安区咸宁大 道88号 (72)发明人 汪舰　孙绍发　汪钢强　袁成　 (74)专利代理 机构 咸宁鸿信专利代理事务所 (普通合伙) 42249 专利代理师 刘喜 (51)Int.Cl. C07D 237/08(2006.01) C07D 409/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种取代1,4-二氢哒嗪类衍生物及其制备 与应用 (57)摘要 本发明公开了一种1,4 ‑二氢哒嗪类衍生物 及其合成方法， 属于有机合成、 医药、 农药中间体 技术领域， 在装有取代5mL反应烧瓶中， 将氯化 腙、 硫叶立德和无机碱加入干燥的溶剂中， 然后 加入有机碱并在室温下剧烈搅拌1小时， 然后用 NH4Cl(aq.)中和混合物， 用DCM(3x2ml)萃取并用 Na2SO4干燥。 之后第二步是， 将在DCE(2mL)中的 CF3SO3H(5mol％)添加到浓缩混合物中并搅拌5 分钟。 通过TLC检测完全反应， 然后通过快速柱 (石油醚/乙酸乙酯＝40:1)纯化产物， 即得目标 产物1,4‑二氢哒嗪类衍生物， 该方法具有反应高 效、 绿色环保、 方便快捷、 底物适应性广、 产率高 等优点， 具有良好的工业应用前 景。 权利要求书1页 说明书12页 附图4页 CN 115417821 A 2022.12.02 CN 115417821 A 1.一种1,4 ‑二氢哒嗪类衍 生物， 其特 征在于， 其结构式如下： R1＝Ph或o‑MePh或m‑MePh或o‑MeOPh或m ‑MeOPh或p ‑MeOPh或2， 5 ‑MeOPh或p ‑MeSPh或o ‑ BrPh或m‑CiPh或p‑CiPh或2， 4 ‑CiPh或o‑NO2Ph或m ‑NO2Ph或p ‑NO2Ph； R2＝Ph或o‑MePh或m‑MePh或o‑MeOPh或m ‑MeOPh或p ‑MeOPh或2， 5 ‑MeOPh或p ‑MeSPh或o ‑ BrPh或m‑CiPh或p‑CiPh或2， 4 ‑CiPh或o‑NO2Ph或m ‑NO2Ph或p ‑NO2Ph； R3＝Ph或o‑MePh或m‑MePh或o‑MeOPh或m ‑MeOPh或p ‑MeOPh或2， 5 ‑MeOPh或p ‑MeSPh或o ‑ BrPh或m‑CiPh或p‑CiPh或2， 4 ‑CiPh或o‑NO2Ph或m ‑NO2Ph或p ‑NO2Ph； R4＝Ph或o‑MePh或m‑MePh或o‑MeOPh或m ‑MeOPh或p ‑MeOPh或2， 5 ‑MeOPh或p ‑MeSPh或o ‑ BrPh或m‑CiPh或p‑CiPh或2， 4 ‑CiPh或o‑NO2Ph或m ‑NO2Ph或p ‑NO2Ph； R5＝Ph或o‑MePh或m‑MePh或o‑MeOPh或m ‑MeOPh或p ‑MeOPh或2， 5 ‑MeOPh或p ‑MeSPh或o ‑ BrPh或m‑CiPh或p‑CiPh或2， 4 ‑CiPh或o‑NO2Ph或m ‑NO2Ph或p ‑NO2Ph。 2.一种制备如权利要求1所述的1,4 ‑二氢哒嗪类衍生物的方法， 其特征在于， 包括如下 步骤： 步骤1)、 在5mL反应烧瓶中， 将氯化腙、 硫叶立德和无机碱加入干燥的有机溶剂中； 然后 加入有机 碱并在室温下剧烈搅拌1小时； 步骤2)、 用NH4Cl水溶液中和步骤1)所 得混合物， 用3x2ml的DC M萃取后用Na2SO4干燥； 步骤3)、 将在2mL， DCE中的添加有机酸到浓缩混合物中并搅拌5分钟； 有机酸的浓度为 5mol％， 通过TLC检测完全反应， 然后通过石油醚/乙酸乙酯＝40:1的快速柱纯化产物， 即得 目标产物1,4 ‑二氢哒嗪类衍 生物。 3.根据权利要求2所述一种1,4 ‑二氢哒嗪类衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述有机 溶剂为乙腈、 四氢呋喃、 丙酮、 DMF、 DMSO、 甲醇、 乙醇、 三氟乙醇、 六氟异丙醇、 1， 4 ‑二氧六环 等中的任意 一种。 4.根据权利要求2所述一种1,4 ‑二氢哒嗪类衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述的碱 无机碱是选自Na2CO3、 NaOH、 NaHCO3、 K2CO3、 Cs2CO3、 NaOAc、 有机碱为Pyridine、 Piperidine、 Et3N、 DIPEA、 DBU、 DMAP等中的一种， 其中无机 碱与有机 碱之比率 为1： 1‑1： 3。 5.根据权利要求2所述一种1,4 ‑二氢哒嗪类衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述有机 酸为三氟乙酸， 三氟甲磺酸， 对甲基苯磺酸中的一种。 6.根据权利要求2所述一种1,4 ‑二氢哒嗪类衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述反应 温度为0℃ ‑100℃。 7.根据权利要求2所述一种1,4 ‑二氢哒嗪类衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述的取 代氯化腙衍 生物、 硫叶立德衍 生物、 无机 碱与有机 碱混合物之间的摩尔比为1.0： 1.2:3.0 。 8.一种1,4 ‑二氢哒嗪类衍生物的应用， 其特征在于， 将权利要求 ‑7所述的1,4 ‑二氢哒 嗪类衍生物用于抗肿瘤药物或抗肿瘤药物中间体。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115417821 A 2一种取代1,4 ‑二氢哒嗪类衍生物及其制备与应用 技术领域 [0001]本发明属于有机合成、 医药、 农药中间体技术领域， 涉及一种取代1,4 ‑二氢哒嗪类 衍生物及其制备与应用。 背景技术 [0002]哒嗪类化合物是含氮杂环家族分子的重要一员。 它们是包括抗真菌、 抗菌、 抗炎、 抗高血压活性等生物活性的核心结构单元。 如作为钙敏化肌力药物左西孟旦、 强心血管扩 张剂匹莫苯、 抗高血压药卡德拉嗪和抗炎药埃莫法松等市场上销售药物中都含有哒嗪骨 架。 在哒嗪衍生物中， 二氢哒嗪也是一类备受关注的化合物， 因为它们可能用作抗高血压 剂、 血管扩张剂和冠状动脉治疗剂， 或作为解痉剂， 特别是当C4上的取代基是芳香族时。 1994年， Chiou报道了一种稠环的1,4 ‑二氢哒嗪类药物作为一种白细胞介素 ‑1阻滞剂显示 出眼部抗炎活性等。 由于1,4 ‑二氢哒嗪类独特的药理及生理性质， 在现报道的多种药物中 进行结构修饰的报道， 以进一 步研究它 们的生理 活性和构效关系。 [0003]据我们所知， 迄今为止， 文献中通过氯化腙与硫叶立德合成1,4 ‑二氢哒嗪类的研 究较少， 因此本专利开 发了一种氯化腙与硫叶立德合成在碱作用下发生环化反应快速高效 的构建多取代1,4 ‑二氢哒嗪衍生物的合成方法， 为此类化合物生物活性测试提供物质基 础， 同时为含有此骨架的医药中间体合成提供 可靠的合成方法。 发明内容 [0004]本发明的目的是针对现有的技术存在的上述问题， 提供一种1,4 ‑二氢哒嗪类衍生 物。 [0005]1,4‑二氢哒嗪类衍 生物， 其特 征在于， 其结构式如下： [0006] [0007]R1＝Ph或o‑MePh或m‑MePh或o‑MeOPh或m‑MeOPh或p‑MeOPh或2， 5‑MeOPh或p‑MeSPh 或o‑BrPh或m‑CiPh或p‑CiPh或2， 4 ‑CiPh或o‑NO2Ph或m ‑NO2Ph或p ‑NO2Ph； [0008]R2＝Ph或o‑MePh或m‑MePh或o‑MeOPh或m‑MeOPh或p‑MeOPh或2， 5‑MeOPh或p‑MeSPh 或o‑BrPh或m‑CiPh或p‑CiPh或2， 4 ‑CiPh或o‑NO2Ph或m ‑NO2Ph或p ‑NO2Ph； [0009]R3＝Ph或o‑MePh或m‑MePh或o‑MeOPh或m‑MeOPh或p‑MeOPh或2， 5‑MeOPh或p‑MeSPh 或o‑BrPh或m‑CiPh或p‑CiPh或2， 4 ‑CiPh或o‑NO2Ph或m ‑NO2Ph或p ‑NO2Ph； [0010]R4＝Ph或o‑MePh或m‑MePh或o‑MeOPh或m‑MeOPh或p‑MeOPh或2， 5‑MeOPh或p‑MeSPh 或o‑BrPh或m‑CiPh或p‑CiPh或2， 4 ‑CiPh或o‑NO2Ph或m ‑NO2Ph或p ‑NO2Ph； [0011]R5＝Ph或o‑MePh或m‑MePh或o‑MeOPh或m‑MeOPh或p‑MeOPh或2， 5‑MeOPh或p‑MeSPh 或o‑BrPh或m‑CiPh或p‑CiPh或2， 4 ‑CiPh或o‑NO2Ph或m ‑NO2Ph或p ‑NO2Ph。说　明　书 1/12 页 3 CN 115417821 A 3