(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211218343.6 (22)申请日 2022.10.03 (71)申请人 东北林业大 学 地址 150040 黑龙江省哈尔滨市香坊区和 兴路26号 (72)发明人 赵修华　刘艳杰　李媛媛　王思莹　 杨帆　赵文　 (51)Int.Cl. A61K 9/107(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种可供口服的紫杉醇-聚合物胶束及其制 备方法 (57)摘要 本发明涉及一种可供口服的紫杉醇 ‑聚合物 胶束及其制备方法， 属于医药制剂技术领域。 其 中细菌纤维素 ‑槲皮素聚合物作为口服给药胶 束， 紫杉醇为模型药物。 所述聚合物为细菌纤维 素和槲皮素通过琥珀酸酐进行连接获得， 具有两 亲性， 在水中可以自组装成胶束， 细菌纤维素为 亲水端向外， 槲皮素为疏水端向内。 所述聚合物 具有较低的临界胶束浓度， 实现了对紫杉醇的高 效负载、 递送和释放。 本发明所述胶束系统将紫 杉醇包裹在疏水内核中， 提高了紫杉醇的亲水 性， 有效的提高肠道粘附性， 延长体内循环时间， 使其通过EPR效应在肿瘤部位有效积累， 从而增 加紫杉醇的生物利用度， 抗癌活性和体内安全 性。 权利要求书1页 说明书13页 附图9页 CN 115501183 A 2022.12.23 CN 115501183 A 1.一种可供口服的紫杉醇 ‑聚合物胶束及其制备方法， 其特征在于， 以细菌纤维素 ‑槲 皮素两亲性聚合物作为口服给药胶束， 以紫杉醇为模型药物， 制备方法包括： 将细菌纤维 素‑槲皮素溶于水中， 紫杉醇溶于乙醇中， 两相混合， 超声后， 除去乙醇， 离心， 上清液冻干， 即得紫杉醇口服胶束。 2.如权利要求1所述的口服的紫杉醇 ‑聚合物胶束及其制备方法， 其特征在于， 聚合物 与紫杉醇的质量比为10:0.5～10:3.5， 聚合物的浓度为0.0 5～2.5mg/mL。 3.如权利要求1所述的口服的紫杉醇 ‑聚合物胶束及其制备方法， 其特征在于， 紫杉醇 口服胶束的粒径为90～15 0nm， 紫杉醇的含量 为5～28wt％。 4.如权利要求1所述的口服的紫杉醇 ‑聚合物胶束及其制备方法， 其特征在于， 超声功 率为45～540W， 时间为5～3 5min。 5.如权利要求1所述的口服的紫杉醇 ‑聚合物胶束及其制备方法， 其特征在于， 离心速 度3000‑5000rpm， 时间为5～15mi n。 6.如权利要求1中所述的聚合物， 其特征在于， 细菌纤维素 ‑槲皮素两亲性聚合物的亲 水端为细菌纤维素， 疏水端为槲皮素， 制备方法包括： 以琥珀酸酐对槲皮素进行羟基羧基 化， 按照比例将槲皮素和琥珀酸酐溶解在二甲基亚砜(DMSO)中， 40℃水浴反应12h； 在通过 1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC ·HCl)和4‑二甲氨基吡啶(DMAP)作用下 使羧基反应活性增强， 与细菌纤维素 的羟基酯化反应； 结束后， 将反应液滴加入乙醇中， 搅 拌， 离心， 获得沉淀物再用乙醇清洗， 所得固形物溶解于水中， 离心除去不溶物， 上清液冻干 后获得细菌纤维素 ‑槲皮素聚合物。 7.如权利要求6 中所述的聚合物， 其特征在于， 参与反应的细菌纤维素溶剂在在四丁基 醋酸铵(TBA A)与二甲基亚砜(DMSO)体系中， TBA A的质量分数为8％ ‑40％。 8.如权利要求6中所述的聚合物， 其特征在于， 1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺 盐酸盐(EDC ·HCl)和4‑二甲氨基吡啶(DMAP)的比列为摩尔比1:0.5～1:1.5 。 9.如权利要求6中所述的聚合物， 其特征在于， 细菌纤维素与槲皮素的的摩尔比为1: 0.5～1:3.5 。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115501183 A 2一种可供口服的紫杉醇 ‑聚合物胶束及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种可供口服的紫杉醇 ‑聚合物胶束及其制 备方法。 背景技术 [0002]紫杉醇是一种 天然抗癌药物， 是当前国内使用最广泛的广谱、 经典抗肿瘤化疗药 物， 也是国内抗肿瘤领域第一大用药品种， 在临床已经广泛用于乳 腺癌、 卵巢癌和部 分头颈 癌和肺癌的治疗。 虽然紫杉醇抗癌效果好， 但水溶性很差， 导致口服吸收差。 临床上需要使 用聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇混合溶媒有机溶剂进行溶解后进行注射， 这些助溶剂易引起 严重的过 敏反应即周围神经的病变等副作用， 这些对紫杉醇的临床应用带来较大限制。 [0003]P‑糖蛋白(P ‑gp)是一种分子量170KD的跨膜糖蛋白， 具有能量依赖性 “药泵”功能， 既能与药物结合， 又能与 ATP结合， ATP供能使细胞内药物泵 出胞外， 降低细胞内的药物浓度 使细胞产生抗药性。 另外， 也是口服药物被肠道吸收的重要障碍之一， 尤其是对疏水性药物 作用尤为明显， 这也为紫杉 醇口服制剂的开 发增加了困难。 目前， 黄酮 类化合物整合了第三 代非药物类P ‑gp抑制剂的功效， 其中一些表现出与经典P ‑gp抑制剂相媲美的效果， 且多数 黄酮为我们日常饮食的一部 分， 如果蔬， 具有长期且持续使用的历史， 这是它们作为P ‑gp抑 制剂的一个有利特 征。 [0004]所述的细菌纤维素是一种细菌分泌的胞外多糖， 与植物纤维素相比， 具有较高的 结晶度和纯度， 且吸水性能好， 目前作为医用材料等被广泛应用， 这为本发明选择细菌纤维 素作为两性聚合物的亲 水端提供了有效的安全证明。 发明内容 [0005]为解决紫杉醇制剂目前所面临的问题， 能够满足紫杉醇口服给药的要求， 本发明 提供一种口服紫杉 醇聚合物胶束及其制备方法， 本发明提供的紫杉 醇聚合物胶束口服时能 够增加药物在肠道中的粘附性， 降低肠道内P ‑gp对药物的外排作用， 在提高药物吸收的同 时， 减少对身体其 他部位的副作用， 延长药物在体内的循环时间和 增加在肿瘤部位的积累。 [0006]为了实现上述目的， 本发明提供如下技 术方案： [0007]本发明提供了一种可供口服的紫杉醇 ‑聚合物胶束及其制 备方法， 所述胶束包括 细菌纤维素 ‑槲皮素聚合物作为口服给药载体， 紫杉醇为模型药物。 将细菌纤维素 ‑槲皮素 溶于水中， 紫杉 醇溶于乙醇中， 两相混合， 超声后， 除去乙醇， 离心， 上清液冻干， 即得紫杉 醇 口服胶束。 [0008]聚合物和紫杉醇的质量比为10:0.5～10:3.5， 优选的范围是10:1～10:3 。 [0009]聚合物的浓度为0.0 5～2.5mg/mL， 优选的范围是0.1～ 2mg/mL。 [0010]水和乙醇的比例为10:0.25～10:3， 优选的范围是10:0.5～10:2。 [0011]超声功率 为45～540W， 时间为5～3 5min， 优选的范围是120～45 0W， 10‑20 min。 [0012]离心速度3000 ‑5000rpm， 时间为5～15min， 优选的范围是3500 ‑5000rpm， 时间10 ‑说　明　书 1/13 页 3 CN 115501183 A 3