(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211060960.8 (22)申请日 2022.08.30 (71)申请人 湖南工商大 学 地址 410000 湖南省长 沙市河西望城 坡 (72)发明人 袁春燕　 (74)专利代理 机构 湖南仁翰律师事务所 4325 0 专利代理师 邹灿 (51)Int.Cl. A61K 47/64(2017.01) A61K 31/4745(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种喜树碱修饰的胶原蛋白及其制备方法 和应用 (57)摘要 本发明提供了一种喜树碱修饰的胶原蛋白， 所述喜树碱与琥珀酸通过酯基连接， 所述胶原蛋 白与所述琥珀酸通过酰胺基连接， 从而使喜树碱 修饰胶原蛋白。 本发明还提供了一种喜树碱修饰 的胶原蛋白的制备方法以及修饰有喜树碱的琥 珀酰化胶原蛋白在制备治疗癌症的药物领域的 应用。 权利要求书1页 说明书6页 附图6页 CN 115317623 A 2022.11.11 CN 115317623 A 1.一种喜树碱修饰的胶原蛋白， 其特 征在于： 所述喜树碱与琥珀酸通过酯基连接， 所述胶原蛋白与所述琥珀酸通过酰胺基连接， 从 而使喜树碱修饰胶原蛋白。 2.如权利要求1所述的喜树碱修饰的胶原蛋白， 其特 征在于： 所述胶原蛋白为 Ⅱ型胶原蛋白。 3.如权利要求1所述的喜树碱修饰的胶原蛋白， 其特 征在于： 所述喜树碱与所述喜树碱修饰的胶原蛋白中的胺基的摩尔比为1： 1 ‑1.5。 4.一种如权利要求1所述的喜树碱修饰的胶原蛋白的制备方法， 其特征在于， 包括如下 步骤： S1将喜树碱与琥珀酸酐于第一有机溶剂中混合， 加入第一催化剂进行第一酯化反应， 得到喜树碱琥珀酸酯； S2将喜树碱琥珀酸酯与N ‑羟基琥珀酰亚胺于第 二有机溶剂中混合， 加入第二催化剂和 脱水剂进行第二酯化反应， 得到丁 二酸喜树碱N ‑羟基琥珀酰 亚胺酯； S3将喜树碱琥珀酸N ‑羟基琥珀酰亚胺酯与胶原蛋白于第 三有机溶剂中混合， 发生酰胺 化反应即得修饰有喜树碱的琥珀酰 化胶原蛋白。 5.如权利要求 4所述的喜树碱修饰的胶原蛋白的制备 方法， 其特 征在于： 所述第一酯化反应的pH值 为7.5‑8.5； 所述第一酯化反应的温度为0 ‑30℃； 所述第一有机溶剂包括 二氯甲烷； 所述第一催化剂包括DMAP或DBU。 6.如权利要求 4所述的喜树碱修饰的胶原蛋白的制备 方法， 其特 征在于： 所述第二酯化反应的pH值 为7.5‑8.5； 所述第二酯化反应的温度为0 ‑30℃； 所述第二有机溶剂包括 二甲基亚砜； 所述第二催化剂包括DMAP； 所述脱水剂包括DC C。 7.如权利要求 4所述的喜树碱修饰的胶原蛋白的制备 方法， 其特 征在于： 所述酰胺化反应的pH值 为7.5‑8.5； 所述酰胺化反应的温度为0 ‑30℃； 所述第三有机溶剂为DMSO和水的混合溶 液。 8.如权利要求1所述的喜树碱修饰的胶原蛋白的应用， 其特征在于： 应用于制备治疗癌 症的药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115317623 A 2一种喜树碱修饰的胶原蛋白及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及领域， 尤其涉及方法。 背景技术 [0002]喜树碱是一种主要用于治疗胃癌、 结肠癌、 直肠癌、 头颈部癌及膀胱癌的有机生物 碱类抗癌药物。 喜树碱能直接破坏DNA结构， 其也可以与  DNA结合， 从而使DNA更易受内切酶 的攻击。 喜树碱还可以抑制DNA聚合酶而影响DNA的复制。 增殖细胞对喜树碱最为敏感， 所 以， 其为细胞周期特异性药物， 主要作用于S期， 对G1、 G2与M期细胞作用较弱。 喜树碱对多种 动物肿瘤有抑制作用， 与常用抗肿瘤药 无交叉耐药性。 [0003]喜树碱在静脉注射后大部分药物与血浆蛋白结合， 在血浆、 肾、 肝内的半衰期 为30 分钟， 胃肠、 骨髓、 肾脏含量最高， 因此， 其对黏膜刺激性较强， 故毒性反应中以胃肠道反应 及泌尿道刺激明显， 骨髓抑制主 要为白细胞及血小板减少。 [0004]有鉴于此， 为了降低喜树碱 的不良反应， 需要提出一种新的技术方案来解决上述 技术问题。 发明内容 [0005]本发明的目的在于提供一种不良反应少的喜树碱的给药方式， 即使喜树碱修饰在 胶原蛋白上， 通过胶原蛋白进行 给药。 [0006]本发明的第二个目的在于提供一种喜树碱修饰的胶原蛋白的制备 方法。 [0007]本发明的第三个目的在于提供一种喜树碱修饰的胶原蛋白的应用。 [0008]为实现上述目的， 本发明采用以下技 术手段： [0009]一种修饰有喜树碱的琥珀酰化胶原蛋白， 喜树碱与琥珀酰化胶原蛋白形成酯基而 使喜树碱修饰在琥珀酰 化胶原蛋白上。 [0010]所述胶原蛋白为 Ⅱ型胶原蛋白。 [0011]一种所述的胶原蛋白的制备 方法， 包括如下步骤： [0012]S1将喜树碱与琥珀酸酐于第一有机溶剂中混合， 加入第一催化剂进行第一酯化反 应， 得到喜树碱琥珀酸酯； [0013]S2将喜树碱琥珀酸酯与N ‑羟基琥珀酰亚胺于第二有机溶剂中混合， 加入第二催化 剂和脱水剂进行第二酯化反应， 得到丁 二酸喜树碱N ‑羟基琥珀酰 亚胺酯； [0014]S3将喜树碱琥珀酸N ‑羟基琥珀酰亚胺酯与胶原蛋白于第三有机溶剂中混合， 发生 酰胺化反应即得修饰有喜树碱的琥珀酰 化胶原蛋白。 [0015]具体的合成路线如下：说　明　书 1/6 页 3 CN 115317623 A 3