(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210971183.6 (22)申请日 2022.08.15 (71)申请人 山东第一医科 大学第一附属医院 （山东省千佛山医院） 地址 250000 山东省济南市历下区经十路 16766号 (72)发明人 张钟文　于少泓　江成世　杜冰玉　 孙赫琳　王雪垠　于灝淼　 (74)专利代理 机构 济南舜源专利事务所有限公 司 37205 专利代理师 尹俪娟 (51)Int.Cl. C07D 495/14(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种噻吩[2,3-d]嘧啶类杂环化合物及其制 备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及药物 化学领域， 具体涉及一种噻 吩[2,3‑d]嘧啶类杂环化合物及其制备方法和应 用， 噻吩[2,3 ‑d]嘧啶类杂环化合物如式( Ⅰ)所 示， ； 或其药学上 接受的盐、 水合物、 溶剂合物、 前药。 本发明为伤 口修复、 维持血管完整性和稳定动脉粥样硬化斑 块等提供了一种新的治 疗手段。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 115043851 A 2022.09.13 CN 115043851 A 1.一种噻吩[2,3 ‑d]嘧啶类杂环化 合物， 其特 征在于， 如式( Ⅰ)所示， ； 或其药学上接受的盐、 水合物、 溶剂合物、 前 药。 2.一种如权利要求1所述的噻吩[2,3 ‑d]嘧啶类杂环化合物的制备方法， 其特征在于， 合成路线如下： ； 具体包括如下步骤： 用溶剂溶解式( Ⅱ)化合物， 随后加入催化剂及式( Ⅲ)化合物反应； 反应结束后， 过滤， 滤液用乙酸乙酯和水萃取； 合并有机相， 浓 缩， 硅胶色谱分离纯化得到式( Ⅰ)化合物。 3.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 反应温度为80~140℃， 反应时间为1~12 小时。 4.如权利 要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述溶剂为 N,N‑二甲基甲酰胺、 丙酮、 二 甲基亚砜、 1,4 ‑二氧六环、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 吡啶、 水中的至少一种。 5.如权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述催化剂为碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸锂， 氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂、 三乙胺、 二异丙基乙胺、 二异丙胺、 四丁基 溴化铵、 四丁基氟 化铵中的至少一种。 6.一种如权利要求1所述的噻吩[2,3 ‑d]嘧啶类杂环化合物在制备促进祖细胞募集和 内皮修复药物上的应用。 7.一种如权利要求1所述的噻吩[2,3 ‑d]嘧啶类杂环化合物在制备稳定动脉粥样硬化 斑块药物上的应用。 8.一种如权利要求1所述的噻吩[2,3 ‑d]嘧啶类杂环化合物在制备促肿瘤血管生成药 物上的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115043851 A 2一种噻吩[2,3 ‑d]嘧啶类杂环 化合物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及药物化学技术领域， 具体涉及一种噻吩[2,3 ‑d]嘧啶类杂环化合物及 其制备方法和应用。 背景技术 [0002]C‑C趋化因子受体5(CCR5)是一种来自G蛋白偶联受体(GPCR)家族的细胞膜蛋白， 是白细胞活化和动员的重要调节剂， 也是人类免疫缺陷病毒 ‑1(HIV‑1)入侵机体细胞的主 要辅助受体之一。 目前， 大部 分国内外研究集中于抑制CCR5表达所带来的影响， 而缺少对于 促进CCR5表达方面的报道， 更是没有一种公认的CCR5激动类药物。 近年来， 随着研究深入发 现， CCR5作为辅助受体不仅参与了HIV的感染过程， 还与伤口修复、 肿瘤血管新生和稳定动 脉粥样硬化斑块 等密切相关。 [0003]CCR5不仅表达于单核/巨噬细胞， 在 内皮/内皮祖细胞中也有表达。 内皮祖细胞作 为一种来源于骨髓的前体细胞， 可以分化为内皮细胞， 在组织修复过程中的新生血管形成 中发挥重要作用(Zhan g z, et al. Stem Cell Res Ther, 2015, 6: 36)。 在小鼠皮肤损 伤模型中， CCR5基因的缺失减少了血管内皮祖细胞的积累和新生血管的形成， 并最终延缓 了受损皮肤的愈合。 当携带CCR5基因的内皮祖细胞被转移到CCR5小鼠体内时， 内皮祖细胞 在损伤部位聚集并恢复正 常的新生血管(I shida Y, et al. J Clin Invest, 2012, 122:  711)。 CCL5含有NF ‑kB结合基序， 在受到炎症刺激 时上调， 其表达增加通过与其受体CCR5结 合， 介导骨髓来源的内皮祖细胞动员和募集到受损的内皮细胞中。 此外， CCL5可以直接刺激 损伤细胞， 增加一氧化氮的产生， 促进 内皮细胞 向损伤部位迁移和增殖(Zhang  z, et al.  Front Pharmacol,  2020, 11: 146)。 前期研究显示： 在高胆固醇血症ApoE小鼠模型中， CCR5的过度表达有助于内皮祖细胞归巢至受损的内皮细胞， 促进内皮修复， 改善内皮功能 障碍， 最终稳定动脉粥样硬化斑块(Zhang  z, et al. Stem Cell Res Ther, 2015, 6:  36)。 以上结果表明： CCR5在伤口修复、 维持血管完整性和稳定动脉粥样硬化斑块中发挥着 重要作用。 [0004]最近研究还发现CCL5通过增加内皮细胞的迁移、 扩散、 新生血管的形成和 血管内 皮生长因子(VEGF)的分泌来支持促血管生成活性。 肿瘤细胞在CCL5刺激下产生VEGF。 通过 分泌CCL5， 肿瘤细胞招募CCR5+ 的单核/巨噬细胞， 通过分泌VEGF诱导血管生成。 因此， 对抗 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的招募， 现在被认为是调节肿瘤血管生成的主要参与者， 可能是 一种有效的治疗 策略， CCL5还 可以促进淋巴管生 成。 综上所述， CCR5与肿瘤血管新生也有着 密切联系。 发明内容 [0005]针对现阶段缺乏促进CCR5表达方面 的研究的技术问题， 本发明提供一种噻吩[2, 3‑d]嘧啶类杂环化合物及其制备方法和应用， 该化合物能够有效促进CCR5表达， 对于促进 祖细胞募集和内皮修复， 稳定动脉粥样硬化斑块和促肿瘤血 管生成具有积极效果。说　明　书 1/5 页 3 CN 115043851 A 3