(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210813975.0 (22)申请日 2022.07.12 (71)申请人 南方医科 大学 地址 510515 广东省广州市白云区沙 太南 路1023号 (72)发明人 樊俊兵　赵玮　何晓峰　陶思建　 (74)专利代理 机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 4 4205 专利代理师 周调云 (51)Int.Cl. A61L 24/04(2006.01) A61L 24/06(2006.01) A61L 24/00(2006.01) A61K 9/50(2006.01) A61K 47/32(2006.01)A61K 47/34(2017.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 33/243(2019.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 49/04(2006.01) (54)发明名称 一种基于Janus颗粒的可形变、 可显影、 高载 药乳滴栓塞微球及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种基于Janus颗粒的可形 变、 可显影、 高载药乳滴栓塞 微球及其制备方法。 其利用两亲性的Janus颗粒作为稳定剂， 在碘化 油和化疗药物体系中， 通过剪切乳化得到的油包 水型或水包油型乳滴栓塞 微球， 粒径为10～1000 微米。 其具有高载药能力及优良的缓释特性， 可 有效提高肿瘤局部药物浓度、 降低药物突释带来 的副作用。 其还具有良好的分散性和稳定性， 介 入手术时在微导管中通过性好且不易堵管， 栓塞 术中X线透视下即能肉眼分辨单个乳滴微球。 还 具有良好的粘弹形变特性和机械性能， 可适应血 管的尺寸， 并且长时间乳液滴微球显影性不减 弱， 制备成本低廉， 可 快速大量制备。 权利要求书1页 说明书10页 附图6页 CN 115364271 A 2022.11.22 CN 115364271 A 1.一种乳液滴 微球栓塞剂的制备 方法， 包括如下步骤： (1)将肿瘤化疗药物与显影剂混合， 得到油相溶 液； (2)加入含有两亲性Janus颗粒的水性溶 液， 剪切乳化， 得到 乳液滴微球。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述两亲性Janus颗粒包括含有如下 物质中的至少一种的J anus颗粒， 所述物质包括： 聚丙交酯乙交酯 ‑聚乙二醇嵌段共聚物、 聚 丙交酯‑聚乙二醇嵌段共聚物、 聚乙交酯 ‑聚乙二醇嵌段共聚物、 聚乳酸 ‑聚乙二醇嵌段共聚 物、 聚己内酯 ‑聚乙二醇嵌段共聚物、 聚己内酯丙交酯 ‑聚乙二醇嵌段共聚物、 聚乙二醇 ‑聚 谷氨酸苄酯、 聚异丙基丙烯酰胺 ‑聚丙烯酸、 聚乙二醇 ‑聚己内酯 ‑聚甲基丙烯 N,N‑二甲基氨 基乙酯、 聚氧化乙烯 ‑聚己内酯 ‑聚氧化乙烯、 聚(苯乙烯 ‑二乙烯基苯) ‑聚丙烯酸、 聚(苯乙 烯‑二乙烯基苯) ‑聚丙烯酰胺、 聚(苯乙烯 ‑二乙烯基苯) ‑聚(N‑异丙基丙烯酰胺)、 聚(苯乙 烯‑二乙烯基苯) ‑聚甲基丙烯 酰胺、 聚(苯乙烯 ‑二乙烯基苯) ‑聚丙烯酸羟乙酯、 聚(苯乙烯 ‑ 二乙烯基苯) ‑聚马来酸酐、 聚(苯乙烯 ‑二乙烯基苯) ‑聚羟乙基甲基丙烯酸酯、 聚(苯乙烯 ‑ 二乙烯基苯) ‑聚马来酸、 聚(苯乙烯 ‑二乙烯基苯) ‑聚衣康酸。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述显影剂包括碘化油、 碘苯酯、 碘化 钠、 泛影葡胺、 碘海醇、 硫酸钡、 碘克沙克、 碘苯六醇、 碘普罗胺、 碘必乐、 碘曲仑中的至少一 种。 4.根据权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述Janus浓度为0.1 ‑10000mg/mL。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述剪切乳化时间为1 ‑1000min； 所述 剪切乳化 转速为10 0‑20000rpm。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述油相溶液和水性溶液的体积比为 1～1000： 1～1000。 7.权利要求1～6任一项所述制备方法制备得到的乳液滴微球， 其特征在于， 所述乳液 滴微球为水包油型、 油包水型、 水包油包水型或油包水包油型的乳滴微球； 乳液滴微球的粒 径为0.01 ‑1000 μm。 8.一种试剂， 其特征在于， 所述试剂中含有权利要求6～7任一项所述的乳液滴微球和/ 或其他药学上可接受的辅料。 9.权利要求6～7任一项所述的乳液滴微球在制备如下(1)～(3)中任一项所述产品中 的应用； (1)血管栓塞产品； (2)造影剂； (3)抗肿瘤药物。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤包括肝癌、 肾癌、 血管瘤、 子宫肌 瘤、 肺癌、 前列腺癌、 卵巢癌、 乳腺恶性肿瘤。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115364271 A 2一种基于 Janus颗粒的可 形变、 可显影、 高载药 乳滴栓塞微球 及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于生物医学材料技术领域， 具体涉及一种基于Janu s颗粒的可形变、 可显 影、 高载药乳滴栓塞微球及其制备 方法。 背景技术 [0002]栓塞剂是一种具有栓塞肿瘤血管， 促进肿瘤缺血、 坏死的临床药物。 从1978年， 日 本学者Yamada教授提出TACE(经导管动脉化疗栓塞术)概念， 到1990年， Hori教授等首先提 出并在实验室合成吸水性载 药微球。 [0003]肝动脉化疗栓塞术(TACE， transcatheter  arterial chemoembolization)因其有 效性和高效性的优势， 已成为肝癌最有效的治疗方法之一。 TACE中的栓塞微球具有不同的 化学组成和特殊的形态结构， 造就了此类微球独特 的物理化学性质， 进而引起了人们极大 的研究兴趣。 目前， 临床上TACE疗法主要包括两种体系： (1)碘化油 和药物栓塞化疗体系， 即 C‑TACE体系； (2)固态载药微球栓塞化疗体系， 即D ‑TACE体系。 C ‑TACE碘化油体系因在X光下 显影及可携载多种化疗 药， 已被临床广泛使用。 但是， 相关技术中的C ‑TACE碘化油体系悬浮 不稳定， 容易分层， 易致药物突释， 栓塞作用弱， 使用时仍需加用明胶海绵或空白微球进行 栓塞。 而D ‑TACE载药微球 虽然提升了药物缓释和血管栓塞效能， 但是临床使用的D ‑TACE微 球不具备X光下显影的能力， 且载药种类单一， 同时只可携带正电荷的水溶性药物， 目前尚 无携带脂溶性药物的报道。 故现有的两类栓塞剂体系均存在使用缺陷， 目前临床急需一种 将碘化油乳液体系和载药微球体系两者优点能相结合的栓塞剂药物， 以能够同时达到可显 影、 药物缓释和血管栓塞的目的。 而且， 现有的微球还存在不少的问题， 如1)阻断肿瘤供效 应单一， 由于栓塞剂粒径相对固定， 其往往留存于肿瘤供血动脉内， 仅能阻断肿瘤血供。 肿 瘤细胞在缺氧状态下， 可启动自噬、 乳酸代谢途径等方式继续存活， 引起栓塞后肿瘤 复发； 2)由于不同种类的栓塞剂其比重、 表面电荷不同， 在溶液中的悬浮性、 分散性、 流动性较差， 注射速度过快可能会导致导管堵塞； 3)不具备显影、 微环境响应、 协同治疗作用； 4)制备产 率低， 且所得到的颗粒均一性及单一分散性差； 5)合成及后处理过程复杂等， 这些问题在很 大程度上限制了 栓塞剂微球的进一 步应用。 [0004]相关技术中， 合成栓塞微球 的方法主要有： 乳化法制 备工艺、 喷雾干燥制备工艺、 单凝聚制备工艺、 膜乳化法、 溶剂 ‑非溶剂制备工艺等。 然而， 具有可显影、 载药及肿瘤栓塞 功能的栓塞微球的研究与开发还处于起步阶段， 制备难度较大， 在合成上具有很大 的局限 性， 可以说， 在现有环境下制备可显影、 载药及肿瘤栓塞功能的栓塞微球并实现规模化生产 是目前医学 材料科学领域中颇具挑战性的工作。 [0005]因此， 开发一种简单有效， 且能够同时具有可显影、 载药和栓塞肿瘤的栓塞剂的制 备方法显得尤为重要， 其对于后续产业的扩展与开发营造了有利的物质基础和有效的技术 支持条件。说　明　书 1/10 页 3 CN 115364271 A 3