(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211127283.7 (22)申请日 2022.09.16 (71)申请人 中国医学 科学院生物医学工程研究 所 地址 300192 天津市南 开区白堤路23 6号 (72)发明人 马桂蕾　龚咏华　朱敦皖　张琳华　 董霞　吕丰　 (74)专利代理 机构 北京酷爱智慧知识产权代理 有限公司 1 1514 专利代理师 刘志刚 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 31/497(2006.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 47/42(2017.01)A61K 47/54(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种基于SHP2抑制剂和光敏剂的白蛋白纳 米药物及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种基于SHP2抑制剂和光敏 剂的白蛋白纳米药物及其制备方法， 所述纳米药 物包括纳米粒、 光敏剂和甘露糖； 所述纳米粒由 白蛋白和SHP2抑制剂自组装 得到； 所述纳米粒表 面装载所述光敏剂并修饰甘露糖； 本发明以白蛋 白为纳米药物载体， 共负载SHP2抑制剂和光敏剂 并利用甘露糖修饰纳米粒， 制备得到基于SHP2抑 制剂和光敏剂的白蛋白纳米药物， 该纳米药物可 以提高药物的稳定性， 增强药物在肿瘤组织的靶 向蓄积， 改善药物生物利用度， 避免由于药物的 肿瘤脱靶释放引起全 身性不良反应 。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 115350277 A 2022.11.18 CN 115350277 A 1.一种基于SHP2抑制剂和光敏剂的白蛋白纳米药物， 其特征在于， 所述纳米药物包括 纳米粒、 光敏剂和甘露糖； 所述纳米粒由白蛋白和SHP2抑制剂自组装得到； 所述纳米粒表面装载 所述光敏剂并修饰甘露糖。 2.根据权利要求1所述的纳米药物， 其特 征在于， 所述SHP2抑制剂为SHP09 9。 3.根据权利要求1所述的纳米药物， 其特征在于， 所述光敏剂为吲哚菁绿活性酯或 IR820活性酯。 4.权利要求1～3任一所述的纳米药物的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： (a)将白蛋白和SHP2抑制剂加入到水中并调节pH值至8.5～9.5， 然后， 加入无水乙醇进 行反应， 待反应结束后， 再加入戊二醛水溶液继续反应， 随后经超滤纯化， 得到纳米粒混悬 液； (b)向纳米粒混悬 液中添加光敏剂进行反应， 得到反应液； (c)向反应液中加入甘露糖活性酯进行反应， 超滤 纯化， 冷冻干燥， 即得 所述纳米药物。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述白蛋白、 SHP2抑制剂和戊二醛的 质量比为(10～ 20)∶(1～5)∶(0.8～ 2.4)。 6.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(a)中， 加入无水乙醇进行反 应3～6h； 加入戊二醛 水溶液继续反应6～12h 。 7.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(b)中， 先将光敏剂配制成光 敏剂二甲基亚砜溶 液， 再添加至纳米粒混悬 液中进行反应； 所述光敏剂二甲基亚砜溶 液的浓度为1～10mg/mL。 8.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述 步骤(b)中， 反应时间为1～3 h。 9.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(c)中， 甘露糖活性酯和白蛋 白的质量比为(0.5～ 2)∶(10～ 20)。 10.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述 步骤(c)中， 反应时间为1～3 h。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115350277 A 2一种基于SHP2抑制剂 和光敏剂的白蛋白纳米药物及其制备 方法 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药技术领域， 具体涉及一种基于SHP2抑制剂和光敏剂的白蛋白 纳米药物及其制备 方法。 背景技术 [0002]肿瘤免疫抑制微环境是肿瘤细胞为了生存和发展， 在逃逸机体免疫监视的基础 上， 对抗机体的抗肿瘤免疫反应， 充分利用机体免疫系统自身的负调控机制， 在肿瘤微环 境 中建立的全方位免疫抑制网络。 重塑肿瘤 免疫微环境， 衔接先天性和适应性抗肿瘤 免疫效 应， 由此产生 最佳抗肿瘤免疫力， 成为增强抗肿瘤免疫 治疗效果的关键 。 [0003]巨噬细胞作为先天性免疫应答的关键效应细胞， 是衔接机体先天性免疫应答和适 应性免疫应答的主要环节。 广泛浸润于肿瘤组织中的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞 (Tumor‑associated  macrophages,TA Ms)， 与肿瘤细胞之间存在着紧密的相互作用。 与M1型 巨噬细胞(具有杀伤肿 瘤细胞作用)不同， 通常认为大部分TAMs属 于M2型巨噬细胞(表现为 促进肿瘤细胞生长)。 M2型TAMs与肿瘤微环 境的免疫抑制状态有着紧密联系， 直接或间接抑 制T淋巴细胞的免疫功能进 而介导免疫抑制。 [0004]蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在肿瘤发生发展过程中发挥着重要的调控作用， 被认为是 一个极具潜力的肿瘤 治疗靶点。 利用S HP2变构位点抑制剂SHP099可恢复或增强TAMs对肿瘤 细胞的吞噬能力； 同时， SHP099可以激活细胞毒性T淋巴细胞， 抑制调节性T淋巴细胞增殖， 重塑肿瘤免疫抑制微环境， 进 而增强机体抗肿瘤免疫应答。 [0005]免疫治疗用药物存在 “on‑target but off‑tumor”效应， 常对正常组织表达的相 关受体也有识别作用， 不仅无法保证肿瘤局部有效的药物剂量， 还易引发不可避免的免疫 相关不良反应， 严重限制其临床应用。 发明内容 [0006]本发明的目的在于提供一种基于SHP2抑制剂和光敏剂的白蛋白纳米药物及其制 备方法， 该纳米药物以白蛋白为纳米药物载体， 共负载SHP2抑制剂和光敏剂 并利用甘露糖 修饰纳米粒， 可以提高药物的稳定性， 增强药物在肿瘤组织的靶向蓄积， 改善药物生物利用 度， 避免由于药物的肿瘤脱靶释放引起全身性 不良反应。 [0007]为了实现本发明的上述目的， 特采用以下技 术方案： [0008]本发明第一方面提供一种基于SHP2抑制剂和光敏剂的白蛋白纳 米药物， 所述纳 米 药物包括纳米粒、 光敏剂和甘露糖； [0009]所述纳米粒由白蛋白和SHP2抑制剂自组装得到； [0010]所述纳米粒表面装载 所述光敏剂并修饰甘露糖。 [0011]优选地， 所述SHP2抑制剂为SHP09 9。 [0012]优选地， 所述 光敏剂为吲哚菁绿活性酯或IR820活性酯。说　明　书 1/5 页 3 CN 115350277 A 3