(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211174433.X (22)申请日 2022.09.26 (71)申请人 西安交通大 学 地址 710049 陕西省西安市碑林区咸宁西 路28号 (72)发明人 张杰　王瑾　潘晓艳　卢闻　 单媛媛　 (74)专利代理 机构 西安通大专利代理有限责任 公司 6120 0 专利代理师 安彦彦 (51)Int.Cl. C07H 15/26(2006.01) C07H 1/00(2006.01) C09K 11/06(2006.01) A61K 47/54(2017.01)A61K 49/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种基于β-乳糖苷酶响应的近红外一区多 功能荧光链接体及制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种基于β ‑乳糖苷酶响应的 近红外一区多功能荧光链接体及制备方法和应 用， 制备方法包括以下步骤： 2,3,4,6 ‑四‑O‑乙酰 基‑α‑D‑吡喃半乳糖与5 ‑醛基水杨醛在K2CO3的 作用下， 得到带有二醛基的中间体； 4 ‑(2‑甲基‑ 4‑苯并[cd]吲哚 ‑1‑基)丁烷‑1‑磺酸盐与带有二 醛基的中间体在(CH3CO)2O作用下， 得到基于β ‑ 乳糖苷酶响应的近红外一区多功能链接体， 本发 明中的多功能荧光链接体可以对靶向抗肿瘤药 物分子进行化学共价修饰构建 “诊疗一体化 ”药 物， 进而通过肿瘤微环境的刺激， 触发荧光点亮 进行肿瘤部位的荧光标记， 同时释放靶向抗肿瘤 药物分子， 从而达到对肿瘤的标记示踪以及治 疗。 权利要求书2页 说明书8页 附图2页 CN 115521350 A 2022.12.27 CN 115521350 A 1.一种基于β ‑乳糖苷酶响应的多功能近红外一区荧光链接体， 其特征在于， 该荧光链 接体结构式如下： 2.一种基于β ‑乳糖苷酶响应的多功能近红外一区荧光链接体的制备方法， 其特征在 于， 包括以下步骤： a)2,3,4,6 ‑四‑O‑乙酰基‑α‑D‑吡喃半乳糖与5 ‑醛基水杨醛在K2CO3的作用下， 得到带有 二醛基的中间体； b)4‑(2‑甲基‑4‑苯并[cd]吲哚 ‑1‑基)丁烷 ‑1‑磺酸盐与带有二醛基的中间体在 (CH3CO)2O作用下， 得到基于β ‑乳糖苷酶响应的近红外一区多功能链接体， 结构式如下： 3.根据权利要求2所述的一种基于β ‑乳糖苷酶响应的近红外一 区多功能荧光链接体的 制备方法， 其特征在于， 步骤a)的具体过程为： 将2,3,4,6 ‑四‑O‑乙酰基‑α‑D‑吡喃半乳糖， 5‑醛基水杨醛和K2CO3在DMF中于0℃下混合， 然后在N2气氛下， 进行反应， 反应完成后， 加入 H2O， 得到带有二醛基的中间体； 步骤b)的具体过程为： 将带有二醛基的中间体， 4 ‑(2‑甲基‑4‑苯并[cd]吲哚 ‑1‑基)丁 烷‑1‑磺酸盐以及乙酸钠溶于乙酸酐溶液中， 于50℃下搅拌3h， 得到基于β ‑乳糖苷酶响应的 近红外一区多功能荧 光链接体。 4.根据权利要求2所述的一种基于β ‑乳糖苷酶响应的多功能荧光链接体的制备方法， 其特征在于， 4 ‑(2‑甲基‑4‑苯并[cd]吲哚 ‑1‑基)丁烷‑1‑磺酸盐通过以下 过程制得： 1)1,2‑氧硫烷2,2 ‑二氧化物与环己酮 苯并[cd]吲哚 ‑2(1H)‑酮在KOH的作用下， 得到4 ‑权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115521350 A 2(2‑氧代‑1,2‑二氢苯并[cd]吲哚 ‑1‑鎓‑1‑基)丁烷‑1‑磺酸钠； 2)4‑(2‑氧代‑1,2‑二氢苯并[cd]吲哚 ‑1‑鎓‑1‑基)丁烷‑1‑磺酸钠在四丁基氯化铵的 作用下， 得到4 ‑(2‑氧代‑1,2‑二氢苯并[cd]吲哚 ‑1‑鎓‑1‑基)丁烷‑1‑磺酸‑四丁基铵盐； 3)4‑(2‑氧代‑1,2‑二氢苯并[cd]吲哚 ‑1‑鎓‑1‑基)丁烷‑1‑磺酸‑四丁基铵盐在CH3MgCl 作用下， 得到4 ‑(2‑甲基‑4‑苯并[cd]吲哚 ‑1‑基)丁烷‑1‑磺酸盐。 5.根据权利要求4所述的一种基于β ‑乳糖苷酶响应的多功能荧光链接体的制备方法， 其特征在于， 步骤1)的具体过程为： 将1,2 ‑氧硫烷2,2 ‑二氧化物与KOH溶于N ‑甲基‑2‑吡咯 烷酮中， 室温条件 下搅拌30min， 然后加入环己酮苯并[cd]吲哚 ‑2(1H)‑酮， 然后于90℃下加 热搅拌10 h， 得到4‑(2‑氧代‑1,2‑二氢苯并[cd]吲哚 ‑1‑鎓‑1‑基)丁烷‑1‑磺酸钠。 6.根据权利要求4所述的一种基于β ‑乳糖苷酶响应的近红外一 区多功能荧光链接体的 制备方法， 其特征在于， 步骤2)的具体过程为： 将4 ‑(2‑氧代‑1,2‑二氢苯并[cd]吲哚 ‑1‑鎓‑ 1‑基)丁烷‑1‑磺酸钠与四丁基氯化铵 溶于乙酸溶液中， 于90℃搅拌30 min， 然后滴加乙酸乙 酯， 滴毕后过滤， 浓缩， 得到4 ‑(2‑氧代‑1,2‑二氢苯并[cd]吲哚 ‑1‑鎓‑1‑基)丁烷‑1‑磺酸‑ 四丁基氯化铵盐。 7.根据权利要求4所述的一种基于β ‑乳糖苷酶响应的近红外一 区多功能荧光链接体的 制备方法， 其特征在于， 步骤3)的具体过程为： 将4 ‑(2‑氧代‑1,2‑二氢苯并[cd]吲哚 ‑1‑鎓‑ 1‑基)丁烷‑1‑磺酸‑四丁基氯化铵盐与CH3MgCl溶于无水四氢呋喃中， 然后在氮气保护下， 于60℃中搅拌1h， 得到4 ‑(2‑甲基‑4‑苯并[cd]吲哚 ‑1‑基)丁烷‑1‑磺酸盐。 8.一种如权利要求1所述的基于β ‑乳糖苷酶特异性响应的近红外一区荧光链接体在制 备用于治疗肿瘤的诊疗一体化药物方面的应用。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 抗肿瘤药物为抗肺癌、 肝癌、 卵 巢癌或黑色 素瘤的药物。 10.一种如权利要求1所述的基于β ‑乳糖苷酶特异性响应的近红外一区荧光链接体在 构建药物探针中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115521350 A 3