(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210826419.7 (22)申请日 2022.07.13 (71)申请人 浙江工业大 学 地址 310014 浙江省杭州市下城区潮王路 18号 (72)发明人 蒋林冶　温清霞　洪大伟　葛璟燕　 (74)专利代理 机构 杭州赛科专利代理事务所 (普通合伙) 33230 专利代理师 宋飞燕 (51)Int.Cl. C07K 5/062(2006.01) C07K 1/02(2006.01) A61K 38/05(2006.01) A61K 47/54(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种基于化合物PACMA31的蛋白降解靶向嵌 合体及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种基于化合物PA CMA31的蛋 白降解靶向嵌合体及其制备方法与应用， 本发明 的蛋白降解靶向嵌合体具有如式(13)所示结构 本发明基于PDI 抑制剂PACMA31和E3泛素连接酶CRBN蛋白配体， 设计了一系列的连接臂将PDI抑制剂PACMA31和 E3泛素连接酶CRBN配体连接获得能够靶向降解 PDI蛋白的蛋白降解靶向嵌合体； 该发明能很好 地解决了小分子抑制剂的局限性， 为后续研究靶 向PDI家族蛋白的PROTACs提供了参考， 这种新的 靶向PDI蛋白的方式也为后续开发出更有效的靶 向蛋白降解策略提供了 研究思路。 权利要求书3页 说明书14页 附图13页 CN 115057909 A 2022.09.16 CN 115057909 A 1.一种基于化合物PACMA31的蛋白降解靶向嵌合体， 其特征在于， 具有下式(13)所示的 结构的化 合物或者 其药学可接受的盐， 其中， linker选自取代或未 取代的烷基、 或者取代或未 取代的烷氧基。 2.一种权利 要求1所述的基于化合物PACMA31的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法， 其特 征在于， 所述制备 方法的路线如下， 权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115057909 A 2所述制备 方法包括如下步骤： S1： 上式(2)化合物的醋酸溶液与上式(1)化合物和醋酸钾反应， 反应结束后经后处理 得到上式(3)化合物； 将上式(3)的N,N ‑二甲基甲酰胺溶液与上式(12)化合物和N,N ‑二异丙 基乙胺反应， 反应结束后经后处理得到上式(4)化合物； 在1,4 ‑二氧六环盐酸盐溶液中加入 上式(4)化 合物， 反应后经后处 理得到上式(5)化 合物； S2： 向含上式(6)、 上式(7)化合物的甲醇溶液中加入上式(8)、 上式(9)化合物， 反应结 束后经后处理得到上式(10)化合物； 将上式(10)化合物的四氢呋喃和水的冰溶液与固体氢 氧化锂反应， 反应结束后经后处 理得到上式(1 1)化合物； S3： 向含上式(11)化合物和2 ‑(7‑氮杂苯并三氮唑) ‑N,N,N',N' ‑四甲基脲六氟磷酸酯 的N,N‑二甲基甲酰胺溶液中添加N,N ‑二异丙基乙胺和上式(5)化合物， 反应结束后经后处 理得到上式(12)化 合物。 3.如权利 要求2所述的基于化合物PACMA31的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法， 其特征 在于， 在所述S1中， 所述式(1)化合物与醋酸钾的摩尔比为1:(1～5)； 所述式(1)与式(2)化 合物的摩尔比为1:(0.1～ 2)。 4.如权利 要求2所述的基于化合物PACMA31的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法， 其特征 在于， 在所述S1 中， 所述式(3)与式(12)化合物的摩尔比为1： (1.1～1.5)； 所述式(3)化合物 与N,N‑二异丙基乙胺的摩尔比为1:(2～4)； 所述N,N ‑二甲基甲酰胺体积用量以式(3)的物 质的量计为2 ～5mL/mmol。 5.如权利 要求2所述的基于化合物PACMA31的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法， 其特征 在于， 在所述S1中， 所述1,4 ‑二氧六环盐酸盐溶液体积用量以式(4)的物质的量计为1～ 5mL/mmol。 6.如权利 要求2所述的基于化合物PACMA31的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法， 其特征 在于， 在所述S2中， 所述式(6)、 式(7)、 式(8)与式(9)化 合物的摩尔比为1:1:1.1:1.1。权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115057909 A 3