(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210840368.3 (22)申请日 2022.07.19 (71)申请人 天津理工大 学 地址 300384 天津市西青区 宾水西道391号 (72)发明人 陈宝泉　李子健　门燕乐　 (51)Int.Cl. C07D 413/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种基于喹唑啉酮 的1,3,4-噁二唑类化合 物的制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种1， 3， 4 ‑噁二唑类化合物 的制备方法和应用， 该化合物以氢氧化钠水溶液 和甲苯为溶剂， 在相转移催化剂存在下， 通过含 有巯基的1， 3， 4 ‑噁二唑类化合物与溴苄化合物 进行反应， 制备出一种新的1， 3， 4 ‑噁二唑类化合 物， 本发明的优点是： 本发明按照新药设计理论 和方法， 首次制备了系列1， 3， 4 ‑噁二唑类化合 物， 以CCK‑8法， 通过测试这类化合物对人体宫颈 癌细胞Hela和人体肺癌细胞A549的增殖抑制活 性， 结果表明： 此类1， 3， 4 ‑噁二唑类化合物具有 很强的抗癌活性， 为研制新的抗癌药物和丰富临 床用药品种开辟新的途径。 权利要求书1页 说明书4页 CN 115109050 A 2022.09.27 CN 115109050 A 1.一种1， 3， 4 ‑噁二唑类化 合物， 其特 征在于， 化学 结构式如下 所示： 结构式中： R为4‑甲基苄基、 4 ‑硝基苄基、 4 ‑溴苄基、 2 ‑溴苄基、 苄基。 2.如权利要求1所述一种1， 3， 4 ‑噁二唑类化合物的制 备方法， 所述1， 3， 4 ‑噁二唑类化 合物的制备方法， 以氢氧化钠水溶液和甲苯为溶剂， 在相转移催 化剂存在下， 1， 3， 4 ‑噁二唑 类化合物与卤代 物进行反应制备， 步骤如下： 1)将含有巯基的1， 3， 4 ‑噁二唑类化合物溶于氢氧化钠水溶液中， 加入相转移催化剂四 丁基溴化铵， 将卤代 物溶于甲苯中， 混合室温搅拌得到目标产物。 2)将上述反应产生的沉淀抽滤并用水冲洗、 干燥， 再 经硅胶柱层析提纯制得目标产物。 3.根据权利 要求2所述一种1， 3， 4 ‑噁二唑类化合物的制备方法， 其特征在于： 所述相转 移催化剂为四丁基溴化铵。 4.根据权利 要求2所述一种1， 3， 4 ‑噁二唑类化合物的制备方法， 其特征在于： 所述溴苄 为无取代溴苄， 4 ‑甲基溴苄， 2 ‑溴溴苄， 4‑溴溴苄， 4‑硝基溴苄。 5.根据权利 要求2所述一种1， 3， 4 ‑噻二唑类化合物的制备方法， 其特征在于： 所述卤代 物与5‑巯基‑1， 3， 4‑噁二唑‑4‑氧代‑3， 4‑二氢喹唑啉 ‑2‑羧酸盐与溶剂的用量比为1mmol∶ 1.2mmol； 相转移 催化剂与1， 3， 4 ‑噁二唑类化 合物的用量摩尔比为2 ∶ 1。 6.如权利 要求1所述的一种1， 3， 4 ‑噁二唑类化合物的应用， 其特征在于： 所述的化合物 用于制备抗人体宫颈癌细胞Hela和肺癌细胞A549的药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115109050 A 2一种基于喹唑啉酮的1， 3， 4 ‑噁二唑类化合物的制备方 法和 应用 【技术领域】 [0001]本发明涉及医药技 术领域， 特别是基于1， 3， 4 ‑噁二唑衍 生物的制备 方法及应用。 【背景技术】 [0002]基于分子识别的新生物化合物的开发是药物化学的重要目标， 并引起了相当大的 兴趣。 如今， 科学家们将注意力集中在含氮杂环物种 上， 因为它们具有广泛的药理重要性。 化合物结构是作为一利新型生物活性物质的主要动力来源。 噁二唑是在五元杂环(分子式： C2H2N2O)中具有氧(一个)和氮(两个)原子的芳香杂环核。 噁二唑以四种不同的异构体形式 存在， 即1， 2， 3 ‑噁二唑、 1， 2， 4 ‑噁二唑、 1， 2， 4 ‑噁二唑和1， 3， 4 ‑噁二唑。 [0003]其中， 1， 3， 4 ‑噁二唑是一个重要的杂环核心， 由于其参与氢键和代谢谱的能力， 成 为新药发现的重要结构基序。 1， 3， 4 ‑噁二唑经历儿种反应， 例如光化学、 热、 亲电和亲核取 代。 [0004]近年来， 研究员加 快了对它们的化学和生物特性 的研究。 1， 3， 4 ‑噁二唑是一类重 要的生物活性物质， 具有抗菌、 抗生素、 抗病毒、 抗炎、 杀虫、 抗过敏、 镇痛药， 降眼压药、 抗疟 药、 抗癌药、 抗惊厥药、 抗肿瘤药、 除草剂、 血管生 成抑制剂， 抗水肿、 抗肥胖、 抗氧化剂、 抗 感 染、 抗HIV、 抗寄生虫、 抗高血糖、 抗焦虑药、 抗抑郁药、 抗增殖药、 抗血小板和胃抗分泌活性。 市场上的大多数药物都含有1， 3， 4 ‑噁二唑单元。 参见： 文献1)Ch andrakantha， B.； Shetty， P.； Nambiyar， V.； Isloor， N.： Isloor， A.M.J.Med.Chem.2010.45.1206； 文献2)Wang.P.Y.； Zhou L.； Zhou， J.； Wu  Z.B.； Xue， W.； Song， B.A.； Yang， S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2016， 26， 1217； 文献3)Wani， M.Y.； Ahmad， A.； Shiekh， R.A.； Al ‑Ghamdi K.J.； Sobral， A.J.F.N.； Bioorg.Med.Chem.2015， 23， 4172； 文献4)Patel， N.B.； Purohit  A.C.； Rajani  D.P.； Moo ‑ Puc R.； Rivera  G.Eur.J.Med.Chem.2013， 62， 677； 文献5)Li， Y.H.； Zhu， H.J.； Chen， K.： Liu， R.： Khallaf.A.： Zhang， X.N.； Ni， J.P.Org.Biomol.Chem.2013， 11， 3979； 文献6) Harish， K.P.； Mohana， K.N.； Mallesha， L.； Prasannakumar， B.N.Eur.J.Med.Chem.2013， 65， 276； 文献7)Liu， H.Q.； Wang， D.C.； Wu， F.； Tang， W.； Ouyang， P.K.Chin.Ch em.Lett.2013， 24， 929. [0005]为了发现抗癌新药， 本发明对一种1， 3， 4 ‑噁二唑类化合物做了进一步研究。 通过 一系列的化学反应使喹唑啉酮与1， 3， 4 ‑噁二唑结构进 行拼接， 可以增加有机分子内活性基 团的数目， 进 而对多种癌细胞表现了较好的增殖抑制活性， 具有成为潜在抗癌新药的前 景。 【发明内容】 [0006]本发明的目的是针对上述技术分析， 提供1， 3， 4 ‑噁二唑类化合物的制备方法及其 应用。 研究显示， 该类化合物对多种癌细胞表现有较好的增殖抑制活性， 为研制新型抗癌药 物和丰富临床用药品种提供了新的途径。 [0007]本发明的技 术方案：说　明　书 1/4 页 3 CN 115109050 A 3