(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210840369.8 (22)申请日 2022.07.19 (71)申请人 天津理工大 学 地址 300384 天津市西青区 宾水西道391号 (72)发明人 陈宝泉　门燕乐　李子键　 (51)Int.Cl. C07D 417/04(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种基于喹唑啉酮 的1,3,4-噻二唑衍生物 的制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种喹唑啉酮的1， 3， 4 ‑噻二 唑衍生物及其制备方法和应用， 该化合物以氢氧 化钠水溶液和甲苯为溶剂， 在相转移催化剂存在 下， 通过含对位取代的溴化苄和2 ‑(5‑巯基‑1， 3， 4‑噻二唑‑2‑基)喹唑啉 ‑4‑酮进行反应， 制备了 一种新的喹唑啉酮的1， 3， 4 ‑噻二唑衍生物， 本发 明的优点是： 按照新药设计理论和方法， 首次制 备了一种新的喹唑啉酮的1， 3， 4 ‑噻二唑衍生物， 以CCK‑8法， 通过测试这类化合物对人体宫颈癌 细胞Hela和肺癌A 549细胞的增殖抑制活性， 结果 表明： 这类化合物对癌细胞增殖具有较强的抑制 作用‑为研制新的抗癌药物和丰富临床用药品种 开辟了新的途径。 权利要求书1页 说明书4页 CN 115010706 A 2022.09.06 CN 115010706 A 1.一种喹唑啉酮的1， 3， 4 ‑噻二唑衍 生物， 其特 征在于， 化学 结构式如下 所示： 结构式中： R为氢原子、 卤素原子、 甲基， 所述卤素原子为氟、 氯或溴原子 。 2.如权利要求1所述喹唑啉酮的1， 3， 4 ‑噻二唑衍生物的制备方法， 以氢氧化钠水溶液 和甲苯为溶剂， 在相转移催化剂 存在下， 通过2 ‑(5‑巯基‑1， 3， 4‑噻二唑‑2‑基)喹唑啉 ‑4‑酮 与含对位取代的溴化 苄进行反应制备， 步骤如下： 1)在圆底烧瓶中， 加入含对位取代的溴化苄和甲苯， 备用； 在含有转子的圆底烧瓶中， 加入2‑(5‑巯基‑1， 3， 4‑噻二唑‑2‑基)喹唑啉 ‑4‑酮、 NaOH水溶液和相转移催化剂四丁基溴 化铵， 搅拌至澄清， 在室温下， 加入上述备用溶 液， 搅拌7 ‑9h， 得到反应液； 2)将上述反应液 经抽滤， 水洗， 滤饼 干燥， 柱层析即可制得目标物。 3.根据权利 要求2所述喹唑啉酮的1， 3， 4 ‑噻二唑衍生物的制备方法， 其特征在于： 所述 相转移催化剂为四丁基溴化铵、 四丁基氯化铵或苄基三乙基氯化铵。 4.根据权利要求2所述含对位取代的溴化苄的制备方法， 其特征在于： 所述含对位取代 的溴化苄为溴化苄、 4‑氟溴苄、 4 ‑氯苄溴、 对溴 溴苄、 4‑甲基溴苄。 5.根据权利 要求2所述喹唑啉酮的1， 3， 4 ‑噻二唑衍生物的制备方法， 其特征在于： 所述 2‑(5‑巯基‑1， 3， 4‑噻二唑‑2‑基)喹唑啉 ‑4‑酮与含对位取代的溴化苄的摩尔比为1 ‑1.2∶ 1； 含对为取代的溴化苄与溶剂的用量比为1mmol∶2 ‑3ml； 相转移催化剂与2 ‑(5‑巯基‑1， 3， 4‑ 噻二唑‑2‑基)喹唑啉 ‑4‑酮的用量摩尔比为0.1∶ 0.1 1‑1。 6.如权利 要求1所述的一种喹唑啉酮的1， 3， 4 ‑噻二唑衍生物的应用， 其特征在于： 所述 的化合物用于制备抗人体宫颈癌Hela和肺癌A549细胞的药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115010706 A 2一种基于喹唑啉酮的1， 3， 4 ‑噻二唑衍生物的制备方 法和应用 【技术领域】 [0001]本发明涉及抗癌药物领域， 特别是基于喹唑啉酮的1， 3， 4 ‑噻二唑衍生物的制备方 法和应用。 【背景技术】 [0002]随着环境污染的加重和工作压力的加大， 癌症成为严重威胁人类生命健康的重要 疾病之一。 现阶段抗肿瘤的药物种类繁多， 据现有文献报道， 具有抗癌活性的结构不胜其 数， 其中含有喹唑啉酮以及噻二唑结构的药物具有广泛的医药利用价 值。 [0003]具有喹唑啉结构类的衍生物表 现出显著的生物活性， 如抗病毒、 抗菌、 抗真菌和杀 虫活性， 对癌症的治疗有很好的帮助。 另外， 噻二唑是一种常见的且被广泛应用的五元杂环 化合物， 其化学结构中含有 氢结合域、 硫原子和双电子供体氮系统的五元环系统， 具有明显 的芳香性和共轭效应， 同样具有广泛的生物活性。 特别是1， 3， 4 ‑噻二唑衍生物的 “C‑N‑S”骨 架结构能够螯合细胞内一些金属原子， 具有良好的组织渗透性， 且不同的杂环骨架引到噻 二唑上都能产生不同的活性， 是药物设计的重要结构单元。 含有该结构的衍生物具有广泛 的医药利用价值， 包括抗氧化剂、 抗幽门螺杆菌、 抗菌、 抗真菌、 抗结核、 抗肿瘤、 抗癌、 抗炎、 抗抑郁、 抗病毒、 抗惊厥等。 参见： 文献 1)Tang J.： Liu J.； Wu F.Bioorg.Ch em.2016， 69， 29 ‑ 36； 文献2)Aizhan  Abdildinova； Young ‑Dae Gong.ACS  Combinatorial  Science.2018， 20， 309‑329； 文献3)Azar  Tahghighi； Sara  Aghaee； Elnaz  Bakhteari； Parisa  Azerang； Majid   Abdouss； Ali  Eslamifar； Ali  Reza Foroumadi.Journal  of Computational  Biophysics   and Chemistry.2022， 21， 249 ‑257； 文献4)Seyyed  Jafar Kalantarian； Hassan  Kefayati； Naser Montazeri.Journal  of Heterocyclic  Chemistry.2022， 3； 文献5)Sunitha  K.； Smitha Nair； Palanisamy， P.Asian  Journal of Chemistry.2022， 34， 663 ‑667； 文献6) Gouray Grover； Rajarshi  Nath； Rohit  Bhatia； Md  Jawaid Akhtar.Bioorganic& Medicinal  Chemistry.2020， 28， 115； 文献7)Hemat  S.Khalaf； Hala  E.M.Tolan； Mohamed   A.A.Radwan； Ashraf  M.Mohamed； Hanem  M.Awad； Wael  A.EI‑Sayed.Nucleosides， Nucleotides&Nucleic  Acids.2020， 39， 1036 ‑1056； 文献9)Khan， I.； Ibrar， A.； Zaib， S.Bioorg.Med.C hem.2014， 2 2， 381. [0004]为了发现选择性好、 活性高的抗癌新药， 本发明对 喹唑啉酮的1， 3， 4 ‑噻二唑衍生 物做了进一步研究， 发现喹唑啉酮的1， 3， 4 ‑噻二唑衍生物对多种癌细胞表现了较好的增殖 抑制活性， 具有成为潜在抗癌新药的前 景。 【发明内容】 [0005]本发明的目的是针对上述技术分析， 提供喹唑啉酮的1， 3， 4 ‑噻二唑衍生物的制备 方法及其应用。 研究显示， 该类化合物对多种癌细胞表现有较好的增殖抑制活性， 为研制新 型抗癌药物和丰富临床用药品种提供了新的途径。 [0006]本发明的技 术方案：说　明　书 1/4 页 3 CN 115010706 A 3