(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211008621.5 (22)申请日 2022.08.22 (71)申请人 西安交通大 学 地址 710049 陕西省西安市碑林区咸宁西 路28号 (72)发明人 张杰　司茹　卢闻　潘晓艳　 单媛媛　王瑾　 (74)专利代理 机构 西安通大专利代理有限责任 公司 6120 0 专利代理师 安彦彦 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01) A61K 31/454(2006.01) A61K 47/54(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种基于沙利度胺类似物的细胞内自组装 蛋白降解剂及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开一种基于沙利度胺类似物的细 胞内自组装蛋白降解剂及其制备方法和应用， 使 用二胺将索拉菲尼和降冰片烯连接， 获得带有生 物正交基团降冰片烯的靶蛋白配体； 通过连接链 将四嗪基团修饰在E3泛 素连接酶配体上， 得到带 有生物正交基团四嗪的E3泛素连接酶配体； 使带 有生物正交基团降冰片烯的靶蛋白配体与带有 生物正交基团四嗪的E3泛素连接酶配体先后进 入细胞， 在细胞内发生生物正交反应自组装形成 蛋白降解剂， 得到蛋白降解剂。 本发明构建的细 胞内自组装蛋白降解剂的制备方法简单， 易于实 现， 并且收率较高， 能够用于制备治疗癌症的药 物中， 尤其用于制备以PDGF R‑β为靶点的抗肿瘤 药物中。 权利要求书2页 说明书10页 附图2页 CN 115403561 A 2022.11.29 CN 115403561 A 1.一种基于沙利度胺类似物的细胞内自组装蛋白降解剂， 其特征在于， 该降解剂的结 构式如下： 其中X＝2～10， R1为甲基或氢， R2为亚甲基或苯基， R4为亚甲基或羰基， R3为亚甲基或者 2.一种如权利要求1所述的基于沙利度胺类似物的细胞内自组装蛋白降解剂的制备方 法， 其特征在于， 包括以下步骤： 将烷基二胺将索拉菲尼和降冰片烯连接， 获得 带有降冰片烯基团的靶蛋白配 体； 通过连接链将四嗪基团修饰在E3泛素连接酶配体上， 得到带有四嗪基团的E3泛素连接 酶配体； 使带有降冰片烯基团的靶蛋白配体与带有四嗪基团的E3泛素连接酶配体先后进入细 胞， 在细胞内发生生物正交反应， 自组装形成基于沙利度胺类似物的细胞内自组装蛋白降 解剂。 3.根据如权利要求2所述的基于沙利度胺类似物的细胞内自组装蛋白降解剂的制备方 法， 其特征在于， 带有降冰片烯基团的靶蛋白配 体的结构式如下： 其中， X＝2 ～10。 4.根据如权利要求2所述的基于沙利度胺类似物的细胞内自组装蛋白降解剂的制备方 法， 其特征在于， 带有降冰片烯基团的靶蛋白配 体通过以下 过程制得： 将索拉菲尼经水解， 得到带有活性反应基团羧基的化合物， 带有活性反应基团羧基的 化合物与烷基二胺经酰胺缩合反应， 得到带有活性反应基团氨基的化合物， 将带有活性反 应基团氨基的化合物与5 ‑降冰片烯 ‑2‑羧酸经酰胺缩合反应， 得到带有降冰片烯基团的靶 蛋白配体。 5.根据如权利要求2所述的基于沙利度胺类似物的细胞内自组装蛋白降解剂的制备方 法， 其特征在于， 带有四嗪基团的E 3泛素连接酶配 体的结构式如下： 权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115403561 A 2其中， R1为甲基或氢， R2为亚甲基或苯基， R4为亚甲基或羰基， R3为亚甲基或者 6.根据如权利要求5所述的基于沙利度胺类似物的细胞内自组装蛋白降解剂的制备方 法， 其特征在于， 带有四嗪基团的E 3泛素连接酶配 体通过以下 过程制得： 将乙腈、 氰基化合物以及水合肼在三氟甲磺酸锌或三氟甲磺酸镍的作用下， 或将醋酸 甲脒、 氰基化合物以及水合肼在三氟甲磺酸锌的作用下， 经环化反应， 氧化脱 氢形成带有1, 2,4,5‑四嗪类化合物， 然后将1,2,4,5 ‑四嗪类化合物在三氟乙酸的作用下脱去Boc 保护， 再 通过连接链与E3泛素连接酶配体沙利度 胺类似物连接， 形成带有四嗪基团的E3泛 素连接酶 配体。 7.根据如权利要求2所述的基于沙利度胺类似物的细胞内自组装蛋白降解剂的制备方 法， 其特征在于， 基于 沙利度胺类似物的细胞内自组装蛋白降解剂通过以下 过程制得： 将带有降冰片烯基团的靶蛋白配体溶液加入到含细胞的培养皿中孵育后， 再加入带有 四嗪基团的E3泛素连接酶配体溶液， 孵育， 在细胞内经自组装形成基于沙利度胺类似物的 细胞内自组装蛋白降解剂。 8.一种如权利要求1所述的基于沙利度胺类似物的细胞内自组装蛋白降解剂在制备用 于抗肿瘤药物中的应用。 9.一种根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 抗肿瘤药物为抗乳腺癌药物或抗神经 胶质瘤药物。 10.一种根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 抗肿瘤药物为以PDGFR ‑β 为靶点的药 物。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115403561 A 3